172483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-karbamátok előállítáásra
19 172483 20 legben vett N-(metoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamidot használunk fel. Halványsárga, mikroprizmás kristályokként [5(6)-(2-tiazol)-benzimidazol-2- ilj-karbaminsav-metilésztert kapunk. A termék tetrahidrofurános átkristályosítás után 300 C°-nál magasabb hőmérsékleten olvad bomlás közben. Kitermelés: 71%. 9. példa [5(6)-(4-Piridinoil)-benzimidazol-2-il]--karbaminsav-metilészter 7,5 g (0,034 mól) 4-(3,4-diamino-benzoil)-piridin és 11,4 g (0,07 mól) N-(metoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamid 25 ml ecetsawal készített oldatát 4 órán át 85 C°-on tartjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 25 ml vízzel hígítjuk. A kivált terméket leszűrjük, majd 2-propanollal és éterrel mossuk. A nyers terméket 100C°-on 200 ml dimetilformamidban oldjuk, az oldatot derítőszénnel (Norit) kezeljük, szűrjük, és a szűrletet 100 ml vízzel hígítjuk. A terméket éjszakán át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. Halványsárga, prizmás kristályokként [5(6)-(4-pirid inoil)-benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilésztert kapunk. A termék piridines kristályosítás után 300 C°-nál magasabb hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 71%. 10. példa [5(6)-(4-Piridil-hidroximetilj-benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter 7 g (23,6 mól) [5(6)-(4-piridinoil)-benzimidazol-2- -il]-karbaminsav-metilészter 1,5 liter tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 7 g (184 mól) nátriumbórhidridet adunk. 24 óra elteltével a reakcióelegyhez 70 ml vizet és 70 ml ecetsavat adunk, és a képződött oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot vízben szuszpendáljuk, szűrjük, levegőn szárítjuk, majd 2 liter 4 :1 arányú etilacetát : metanol elegyben oldjuk, és a kapott oldatot szűrjük. A szűrletet 500 ml végtérfogatra betöményítjük. Fehér, mikroprizmás kristályok formájában [5(6)-(4-piridil-hidroxi me t il)-benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter válik ki. A termék etilacetátos átkristályosítás után 250C°-on olvad bomlás közben. Kitermelés: 100%. 11. példa [5(6)-(2-Piridil-metil)-benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter 9,8 g (42,7 mmól) 2-(4-amino-3-nitro-benzil)-piridin 280 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójához 1 g 5%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. A kapott elegyet rázógépen hidrogénnel redukáljuk. 7 órás reakcióidő után az elegyet szűrési segédanyagon (Celit) szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott barna, szilárd maradékot 25 ml ecetsavban oldjuk, és az oldathoz 11,8 g (80 mmól) N-(metoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamidot adunk. Az elegyet 3 órán át 100C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és az elegyhez 25 ml vizet adunk. Ezután az elegyet cseppenként adagolt ammóniumhidroxid-oldattal pH ~ 8 értékre lúgosítjuk. A kivált terméket leszűrjük, majd vízzel, 2-propanollal és éterrel mossuk. Barnás porként 6,7 g [5(6)-(2-piridil-metil)-benzimidazol-2-il ]-karbaminsav-metilésztert kapunk, op.: 234-236 C° (metanolból átkristályosítva). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 2-(4-Klór- 3-nitro-benzil)-piridin 500 ml 10 C°-os füstölgő salétromsavhoz 99 g (0,487 mól) 2-(p-klór-benzil)-piridint adunk, és az elegyet 2 órán át 10C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 800 ml jégre öntjük, vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Fehéres, prizmás kristályokként 120 g 2-(4-klór-3-nitro-benzil)-piridint kapunk, op.: 58- 60 C° (vizes etanolból átkristályosítva). b) 2-(4-Amino- 3-nitro-benzil)-piridin 1700 ml etanolt 3 liter végtérfogat eléréséig -20C°-on ammóniával telítjük, majd az elegyhez 49,7 g (0,2 mól) 2-(4-klór-3-nitro-benzil)-piridint adunk. Az elegyet 24 órán át autoídávban 100C°-on, majd 24 órán át 185C°-on tartjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A barna, szilárd maradékot acetonban oldjuk, az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A barnás, szilárd maradékot derítés (Norit) közben vízből kristályosítjuk. Narancssárga, prizmás kristályokként 15 6 g 2-(4-amino-3-nitro-benzil)-piridint kapunk, op.: 128—132 C° (vízből átkristályosítva). 12. példa Gyógyászati készítmények előállítása E példában a „hatóanyag” megjelölésen az 1—11. példák bármelyike szerinti előállított benzimidazol-karbamátokat értjük. A) A hatóanyag és a szilárd hordozóanyag összekeverésével az alábbi összetételű takarmány•adalékokat állítjuk elő: a) Hatóanyag 20 súlyrész Szárított sörcefre 80 súlyrész b) Hatóanyag 5 súlyrész Búza-utóőrlemény 95 súlyrész c) Hatóanyag 35 súlyrész Búzacsíra-őrlemény 65 súlyrész d) Hatóanyag 50 súlyrész Sörcefre 50 súlyrész 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
