172483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-karbamátok előállítáásra
3 172483 4 Kívánt esetben valamely (1) általános képletű vegyületet - ahol R1 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoportot jelent és R2 és A jelentése a fenti — gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű o-fenilén-diaminokat megfelelő N-karboxi-izotiokarbamidokkal reagáltatjuk. Ezt a reakciót célszerűen magas hőmérsékleten, például körülbelül 80— 100C°-on, savas közegben, előnyösen ecetsavban hajtjuk végre. A reakcióban oldószerként ecetsavat tartalmazó elegyeket, például ecetsav-alkohol, ecetsav-szénhidrogén és ecet sav-klórozott szénhidrogén elegyeket, továbbá propionsavat, vajsavat és pivalinsavat is felhasználhatunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A -CO- csoportot jelent, enyhe redukálószerrel, például nátriumbórhidriddel kezelve alakíthatjuk át a megfelelő alkoholokká, azaz A helyén -CH(OH)- csoportot tartalmazó, ugyancsak anthelmintikus hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületekké. A reakciót előnyösen tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárásban egyéb enyhe redukálószereket, például cianobórhidridet, litíumbórhidridet és cinkbórhidridet is felhasználhatunk. Oldószerként tetrahidrofuránon kívül alkoholokat, továbbá alkoholok és egyéb oldószerek, például éterek, szénhidrogének és dimetilformamid elegyeit is felhasználhatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoportot jelent, gyógyászatilag alkalmazható erős savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal, ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, benzolszulfonsawal, toluolszulfonsawal, metánszulfonsawal és hasonló savakkal kezelve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az A helyén -(CH2)n— általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: A megfelelő, (IV) általános képletű p-klór-benzil- vagy p-klór-fenetil-vegyületeket - ahol R1 és n jelentése a fenti — füstölgő salétromsavval nitráljuk . Az így kapott (V) általános képletű nitrovegyületeket - ahol R1 és n jelentése a fenti - ammóniával amináljuk. A reakciót például etanolos közegben, autoklávban, 180C°-on hajtjuk végre. A kapott (VI) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és n jelentése a fenti — valamely szokásos hidrogénátvivő katalizátor, például csontszénre felvitt palládium, Raney-nikkel vagy hasonlók jelenlétében katalitikusán redukáljuk. Ez utóbbi lépésben termékként (Ha) általános képletű vegyületeket kapunk - ahol R1 és n jelentése a fenti. Az A helyén —CO— csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: Valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1 (azaz valamely (IVa) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti) oxidációval a megfelelő (VII) általános képletű vegyületté alakítunk - ahol R1 jelentése a fenti. Az oxidációt például nátriumdikromáttal végezhetjük ecetsavas közegben, a reakcióelegy forralása közben. Az R1 helyén 2-piridil-. 3-piridil- vagy 4-piridil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő. (VIII) általános képletű karbonsavakat -ahol R11 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoportot jelent — megnövelt hőmérsékleten (például a tionilklorid visszafolyatási hőmérsékletén) tionilkloriddal reagáltatjuk, és az így kapott termékkel Friedel-Crafts reakcióban, alumíniumklorid felhasználásával klórbenzolt acilezünk. A kapott (VII) általános képletű vegyületeket ezután nitrálással a megfelelő (IX) általános képletű vegyületekké alakítjuk — ahol R1 jelentése a fenti. A nitrálást például kénsavas közegben káliumnitráttal végezhetjük. A (IX) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (X) általános képletű brómvegyületeket - ahol R1 jelentése a fenti — például 2-bróm-piridint alacsony hőmérsékleten, például —78 C°-on n-butil-lítiummal reagáltatjuk. majd a kapott lítiumsót alacsony hőmérsékleten, például —78C°-on p-klór-bezaldehiddel kezeljük. Termékként (XI) általános képletű alkoholokat kapunk - ahol R1 jelentése a fenti. A kapott alkoholokat ezután oxidálószerrel (például forró ecetsavas közegben krómtrioxiddal) kezeljük. majd a képződött (VI1) általános képletű ketonokat nitrálással (például kénsavas közegben káliumnitráttal végzett kezeléssel) a megfelelő (IX) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A nitrálási lépés kiküszöbölése érdekében eljárhatunk úgy is, hogy a (X) általános képletű brómvegyületek lítiumsóit p-klór-benzaldehid helyett 3-nitro-4-klór-benzaldehiddel reagáltatjuk. Ebben az esetben termékként (XI) általános képletű alkoholok helyett (XII) általános képletű alkoholokat kapunk — ahol R1 jelentése a fenti. Az így kapott vegyületeket oxidációval (például forró ecetsavban krómtrioxiddal végzett kezeléssel) alakíthatjuk (IX) általános képletű vegyületekké. Az A helyén —CO— csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket amináljuk, majd a kapott (XIII) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése a fenti - nitro-csoportját redukáljuk. A (IX) általános képletű vegyületek aminálását például etanolos közegben, telített ammóniával, körülbelül 100C°-ra felfűtött autoklávban hajthatjuk végre. A (XIII) általános képletű vegyületek nitro-csoportját például hidrogénnel redukálhatjuk etanolos közegben, szokásos hidrogénátvivő katalizátorok, így csontszénre felvitt palládium, Raney-nikkel és hasonló anyagok jelenlétében. Az A helyén —CH(OH)— csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő, A helyén —CO— csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek redukciójával állítjuk elő. Redukálószerként az A helyén —CO— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
