172477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfaalfa- diszubsztituáltacetamido/-3-helyettesített-3-cefém- karbonsavak előállítására
17 172477 18 4. 1,37 g 2-hidroxiimino-2-(3-mezíIamino-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) és 0,9 g diklóracetilkloridot az 1-3. bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 1,9 g 2-diklóracetoxiimino-2-( 3-mezilamino-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat kapunk, (szín-izomer) melyet a következő acilezési reakcióban további tisztítás nélkül felhasználhatunk. 5. Az 1—4. módszernél ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. 2-diklóracetoxiimino-2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer), IR spektrum (nujol) 3350, 1755, 1730 cm-1, 2. 2-diklóracetoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín- és anti izomerek keveréke). IR spektrum (nujol) 3400, 1760, 1730cm'1. 3. 2-[2-(2-tienil)-acetoxiimino]-2-)3- -hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer) IR spektrum: (nujol): 3400, 1730-1740 cm-1, 4. 2-benzoiloxiimino-2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer). IR spektrum (nujol): 3350, 1735, 1725 cm'1, 5. 2-diklóracetoxiimino- 2-(3-metoxi-4- -hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer) IR spektrum (nujol): 3450, 1795, 1705 cm"1. 6. 2-diklóracetoxiimino-2-(3-klór-4-hidröxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer), IR spektrum (nujol): 3400, 1780, 1700 cm'1. 7. 2-pivaloiloxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer) op.: 123-126 C° (bomlás). 1. példa A) 1,3 g tionilkloridot 0,8 g dimetilformamidhoz adunk és az elegyet 30 percen át 40 C°-on keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 15 ml metilénkloridban oldjuk. 1.61 g 2-diklóracetoxiimino-2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá és az elegyet 30 percen át -30 C°-on keverjük. A kapott oldathoz egy részletben 1,64 g 7-amino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefén>4-karbonsavnak és 2,1 g bisz-(trimetil-szilil)-acetamidnak 30 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd kevés vizet adunk hozzá. A metilénkloridot ledesztilláljuk és a maradékhoz etilacetátot és vizet adunk. Rázogatás után az etilacetátos réteget elválasztjuk (ezt a műveletet kétszer megismételjük). A 7-[2-diklóracetoxiimino-2-(4-hidroxí-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) tartalmazó etilacetátos fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vizet adunk hozzá és az elegyet keverés közben lehűtjük. A pH-t telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. Az elegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a vizes réteghez keverés és hűtés közben pH-5 eléréséig 10%-os sósavat adunk be. Etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázist pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be. Kisózás után etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel elporítjuk, szűrjük és éterrel mossuk. 0,46 g 7-[2-hidroxiimino-2- -(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- 5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk (szín-izomer). I. R. spektrum (nujol) 10 3250, 1770, 1710, 1660 cm"1 N. M. R. spektrum (d6 dimetilszulfoxid, ő) ppm 11.25 (1H, s) 9.57 (1H, d, J=9Hz) 7.43 (2H, d, J=9Hz) 15 6.80 (2H, d, J=9Hz) 5.85 (1H, dd, J=5,9 Hz) 5.17 (1H, d, J=5Hz) 4.32 (2H, ABq, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 20 3.73 (2H, ABq, J=18Hz) A kapott 7-[2-hidroxiimino-2-(4-hidroxi-fenil)•acetamido]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3- -cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) szokásos módon 25 nátriumsóvá (0,30 g) alakítjuk. A kapott 7-[2-hidroxiimino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol- 5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (szín-izomer (0,30 g) spektrum adatai az alábbiak: 30 I. R. spektrum (nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm'1 N. M. R. spektrum (D20,6) ppm 7.5 (2H, d, J=9Hz) 35 6.9 (2H, d, J=9Hz) 5.85 (1H, d, J=5Hz) 5.16 (1H, d, J=5Hz) 4.2 (2H, ABq, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 40 3.6 (2H, ABq, J=18Hz) B) 1,33 g dimetilformamid és 2,55 g foszfoxiklorid elegyét 1 órán át 40 C°-on melegítjük. Lehűtés után 30 ml metilénkloridot adunk hozzá 45 majd iedesztilláijuk. A maradékhoz 30 ml etilacetátot adunk. Az elegyhez keverés és jéghűtés közben 5,3 g 2-diklóracetoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk. Az elegyet 45 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. Másik lom- 50 bikban 4,96 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat és 9,21 g bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 50 ml etilacetátban oldunk keverés és jéghűtés közben, majd a képződő oldathoz -15 C° -10 C° közötti hőmérsékleten az 55 előzőek szerint előállított oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrle tből az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist kisózzuk majd etilacetát- 60 tál extraháljuk. A két etilacetátos fázist egyesítjük. Az extraktumhoz vizet adunk. A 7-[2-dildóracetoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-oefém-4-karbonsavat (szín-izomer) tartalmazó extraktumhoz vizet adunk, 65 majd a pH-t vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 9
