172477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfaalfa- diszubsztituáltacetamido/-3-helyettesített-3-cefém- karbonsavak előállítására
13 172477 14 A fent említett DOS-ban leírt vegyület: (A)=7-(2-hidroxiimino-2-fenil-acetamido)-3- -(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer). Teszt-módszer: Az egyes teszt-törzsek egyéjszakás tenyészetből 1 kacsnyit triptikáz-szója-táptalajban (10® életképes sejt ml-enként) változó antibiotikum koncentrációjú szívinfúziós agaron (HI-agar) szétterítünk és a mini- 5 mális gátlási koncentrációk (MIC) 37 C°-on 20 órán át történő inkubálás után pg/ml-ben fejezzük ki. A vegyületek in vitro antibakterális hatását az alábbiakban ismertetésre kerülő kétszeres agarhígí- 10 A teszt eredményeket az alábbi táblázatban fogtásos módszerrel határozzuk meg. laljuk össze: Teszt- MIC Og/ml) baktérium Teszt-vegyület (A) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) Shigella flexneri 2a 6.25 0,78 0.78 3.13 0.39 0,39 0.78 1.56 0.78 0.78 1.56 Sal-monella enteritidis 6.25 3.13 1.56 0.78 0,39 0.2 0.39 0.2 1.56 0.78 0.2 Pseudomonas aeruginosa 721 50 25 100 3.13 35 12.5 6.25 12.5 35 25 6.25 Escherichia coli 341 12.5 1.56 0.78 6.25 0.78 0.78 1.56 3.13 0.78 1.56 3.13 Klebsiella pneumoniae 417 12.5 3.13 0.78 3.13 3.13 0,78 0.39 0.39 1.56 0.2 0.39 Proteus mirabilis 525 25 1.56 1.56 0.39 1.56 3.13 0.78 0,39 1.56 0.78 0.2 A teszt-eredményekből egyértelműen látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható, a molekula 7-helyzetéhez kapcsolódó benzol-gyűrűn hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 45 vegyületek különböző patogén mikroorganizmusokkal szemben erősebb antimikróbás hatást fejtenek ki, mint az irodalomban leírt hasonló szerkezetű vegyületek. Eljárásunk további részleteit a példákban ismer- 50 tétjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban a cefalosporánsav-származékok a megfelelő cef-3-em-4-karbonsav-származékokat jelentik. 55 Az alábbiakban a kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be. A) 60 1. eljárás 1 1. 40 g 3-nitro-4-benziloxi-acetofenon, 800 ml 99%-os etanol és 300 ml víz elegyét 80C°-ra melegítjük. Az elegyhez 80 g nátriumszulfid-nonahidrá- 65 tot adunk, 1 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 300 ml-re 40 C°-on vákuumban bepároljuk. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 25,5 g 3-amino-4-benziloxi-acetofenont kapunk. Op.: 113-114 C°. 2. 6,3 g mezilkloridnak 20 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatát 30 perc alatt keverés és jéghűtés közben 12 g 3-amino-4-benziloxi-acetofenon, 8,0 g vízmentes piridin és 100 ml vízmentes metilénklorid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban 40 C°-ra bepároljuk és a maradékhoz pH = 1 érték eléréséig tömény sósavat adunk. A kiváló terméket szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. 15,4 g 3-mezilamino-4-benziloxiacetofenont kapunk. Op.: 134-137 C°. 3. 11,9 g 3-klór-4-hidroxi-acetofenon, 9,35 g benzilklorid, 14,5 g káliumkarbonát és 60 ml dimetilformamid elegyét 1 órán át 100C°-on keverjük. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátríumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát 7
