172470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furil-karbamidok előállítására
9 172470 10 használunk fel. A ténylegesen felviendő hatóanyagmennyiséget szakember könnyen meghatározhatja. Az l-(terc-butil)-3-(2,5-dihidro-5-oxo-fur-3-il)-karbamid növényi növekedést gátló hatását az alábbi kísérletek eredményei igazolják. A) kísérlet Körülbelül 40 cm magas fagyalbokrok leveleit a fenti hatóanyag valamely nem-fitotoxikus oldószerrel készített oldatával permetezzük be. A kezelt növényeket, yalamint a kezeletlen kontrollokat 8 héten át üvegházban tartjuk, majd meghatározzuk a növekedésgátlás mértékét. Az eredményeket 0-tól (hatástalan) 10-ig (maximális növekedésgátló hatás) 15 terjedő számskálával jellemezzük. Az észlelt eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze: Felvitt hatóanyagmennyiség, kg/ha Reakció 0 0 U 3 4,4 4 B) kísérlet 5 levelet hordozó, 5 hetes gyapotnövények leveleit a vizsgálandó hatóanyag valamely nem-fitotoxikus oldószenei készített oldatával permetezzük be. A kezelt növényeket, valamint a kezeletlen kontrollokat 16 napon át üvegházban tartjuk, majd meghatározzuk a növekedésgátlás mértékét. Az eredményeket 0-tól (hatástalan) 10-ig (maximális növekedésgátló hatás) terjedő számskálával jellemezzük, és az alábbiakban foglaljuk össze. Felvitt hatóanyagmennyiség, kg/ha Reakció 0 0 1,1 5 5,5 8 A vizsgált hatóanyag az alkalmazott dózisban enyhe klorózist, illetve nekrózist okoz. 50 A találmány szerint előállított vegyületeket a magas vérnyomás megelőzése vagy kezelése céljából szokásos módon, például parenterálisan (így szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális injekció formájában) és/vagy orálisan ad- 55 hatjuk be a kezelendő melegvérű egyedeknek. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazandó dózisa több tényezőtől, köztük a kezelendő egyed korától, egészségi állapotától és testsúlyától, a betegség súlyosságától, az adott esetben alkalma- 60 zott egyéb kezeléstől, a 'kezelés módjától és gyakoriságától, valamint az elérni kívánt hatástól függően változik. Az (I) általános képletű vegyületeket általában körülbelül 0,1-50 mg/kg-os napi dózisban adagolhatjuk. Vizsgálataink szerint általában napi 65 egy vagy több, egyenként 0,5-40 mg/kg-os, célszerűen 1,0—20 mg/kg-os dózis beadásával megfelelő eredményeket érhetünk el. Az (I) általános képletű vegyületek leghatásosabb képviselőinek, így az S l-(íerc-butil)-3-(2,5-dihidro-5-oxo-fur-3-il)-karbamidnak a napi dózisa általában 0,1-20 mg/kg, előnyösen 0,5—15 mg/kg, célszerűen 1.0—10 mg/kg lehet. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását magas vérnyomású patkányokon és normális vérnyomású kutyákon végzett kísérletekkel mutattuk ki. Patkányoknak több részletben dezoxikortikoszteron-acetát-injekciót adtunk be, és az állatok ivóvízéhez konyhasót kevertünk (lásd: Stanton és White: Arch. Intern. Pharmacodyn. 154, 351 (1965)). Az ismertetett kezeléssel magas vérnyomásúvá tett patkányokat 8-as csoportokra osztottuk, és minden állatcsoport tagjainak meghatározott mennyiségű hatóanyagot adtunk be. A hatóanyagot vizes polivinilalkohol és akáciagumi elegyében oldottuk, és az állatoknak orális úton 5,0 ml/kg oldatot adtunk. A kontroli-csoportba tartozó 16 állatnak csak hordozóanyagot adtunk be. Meghatározott idővel - rendszerint 90 perccel - a hatóanyag beadása után a módosított mikrofon-manométer módszer (lásd: Friedman és Freed: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 70, 670 (1959)] alkalmazásával meghatároztuk a patkányok systolés artériás vérnyomását, és a mért adatokból kiszámítottuk azt a dózis-értéket, amely a kezelt állatok vérnyomását a kontroli-állatokéhoz viszonyítva átlagosan 30 Hgmnvrel csökkenti. Ezt az értéket tekintjük ED3o-értéknek. Az l-(l-metil-ciklopentil)-3-(2,5-dihidro-5-oxo-fur-3-il)-karbamid, az l-(l,l-dimeti!-propargil)-3-(2,5-dihidro-5-oxo-fur-3-il)-karbamid, az l-(terc-amil)-3-(2,5-dihidro-5-oxo-fur-3-il)-karbamid, illetve az l-(l,l-dimetil-butil)-3-(2,5-dihidro-5-oxo-fur-3-il)-karbamid fenti módon meghatározott ED30-értéke rendre 4,2, 4,9; 2,0, illetve 2,5 mg/kg, míg az l-(terc-butil)-3-(2,5-dihidro-5-oxo-fur-3-il)-karbamid ED30-értéke 2,5 mg/kg. Egy további kísérletsorozatban a vizsgálandó vegyületeket intravénás úton, kumulatív adagolásban 8 altatott, normál vérnyomású kutyának adtuk be. Az állatok artériás vérnyomását a szokásos módon az artériába helyezett kanülhöz kötött, kiíró szerkezettel ellátott műszerrel mértük. A vizsgálandó vegyületek a kezeletlen, illetve a csak hordozóanyaggal kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva egyaránt statisztikusan szignifikáns vérnyomáscsökkenést eredményeztek. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok korábban említett sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, ostyatokos készítményekké, orálisan adagolható oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, továbbá parenterálisan adagolható oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatjuk. Megjegyezzük, hogy a szuszpenziós készítmények intravénás adagolásra nem alkalmasak. E gyógyászati készítmények a hatóanyagot rendszerint a készítmény összsúlyára vonatkoztatva 0,5-95 súly% mennyiségben tartalmazzák. 5
