172468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj dibenzoxepin-származékok előállítására
19 172468 20 8. táblázat folytatása 9. táblázat folytatása r2 Inhibeáló R. 1 Q, hatás-CH—R3 LDS0 (mM) 7. H 3-CHCOOH 1 ch3-CII 0 0,6 10 H d-izomer-fill 0 0,06 15 H 1-izomer-Cili 0 0,75 8. H 3-CH2COOC2H5-c-II 0 0,4 20 9. H 2-CH2COOH-CH-1 OH 0,6 25 10. H 3-CH2 COOH-CHII O- 0,4 30 11. H 3-CH3COOC2Hs ch3 1-c-II 0 0,038 35 12. H 1 3—CHCH2OH-c-II 0 0,009 40 A gyulladásgátló hatás vizsgálatára szolgáltó teszt Ha a találmány szerinti vegyületek gyulladás- 45 gátló aktivitását, pl. a 6,11-dihidro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-3-ecetsav (1) gyulladásgátló hatását ismert vegyületek, pl. xanton-propionsav (11) és dibenzotiepinon-ecetsav (111) azonos tulajdonságával hasonlítjuk össze, úgy szembetűnő, hogy a 50 találmány szerinti vegyületek hatása sok tízszerese az ismert anyagokénak. E vegyületek gyulladásgátló aktivitásának összehasonlító adatait a 9. táblázat mutatja. 9. táblázat Vizsgálati (1) (11) (111) Fenilmódszer butazon 60 Gyulladt láb carragenin 14,7 1,0 - 1 kaolin >1,0 <0,75 1 65 Vizsgálati (1) (11) (111) Fenilmódszer butazon Granuloma 30 0,5 <1,0 1 Adjuváns-indukálta arthritis 60 2,5 — 1 Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. Hacsak ezt külön nem jelezzük, az összes „rész”-adatok alatt súlyrészek értendők. 1. példa 75 g 4-(o-karboxibenzoiloxi)-fenilecetsavat 245 g foszforsavanhidridből és 164 ml etanolból készített etilpolifoszfáthoz adtunk és a reakcióelegyet keverés közben 125C°-ra melegítettük. A melegítést keverés közben 1 órán át folytattuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez jeges vizet adtunk, majd kloroformmal extraháltuk. A kloroformos réteget vízzel mostuk, szárítottuk és olajos anyaggá koncentráltuk, amely 6,11-dihidro-l l-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-ecetsav és etilészterének keveréke volt. Az olajos terméket visszafolyó hűtő alkalmazása mellett 600 ml 1 n nátriumhidroxid 60%-os vizes etanolos oldatával 30 percig melegítettük. A reakcióelegyből az etanol legnagyobb részét csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítottuk, sósavval megsavanyítottuk és kloroformmal extraháltuk. A kloroformos réteget vízzel mostuk, szárítottuk, majd besűrítettük. A maradékot etilacetátban oldottuk, aktivált szénnel kezeltük, majd etilacetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk. 55 g 6,11-dihidro-l l-oxodibenz(b,e)-oxepin-2-ecetsavat kaptunk, melynek olvadáspontja 130-131 C° volt. Elemi analízis C16H1204 tapasztalati képlet alapján: számított: C =71,63%, H =4,51%, talált: C =71,51%, H =4,65%. 2. példa lg 4-(o-karboxibenzoloxi)-fenilecetsav és 5,0g polifoszforsav keverékét keverés közben 5 percig 130 C° fürdőhőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adtunk, majd azt kloroformmal extraháltuk. A kloroformos réteget vízzel mostuk, szárítottuk és aktív szénnel kezeltük. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot etilacetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk. 0,80 g 129—130,5 C° olvadáspontú 6,11-dihidro-1 l-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-ecetsavat kaptunk. 10
