172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
22 172465 22. 7-[ 1,1 -dioxo-3a-( 30-hidroxi-1 - -transz-5-fenil-pentenil)-40- -tetrahidro-20-tienil]-heptánsav és annak metilésztere 23. 7-[ 1,1 -dioxo- 3a-( 3a-hidroxi-1 - -transz-6-fenil-hexenil)-40-hidroxi-tetrahidro-20-tienil]-heptánsav és annak metilésztere 24. 7- [ 1,1 -dioxo- 3a-( 30-hidroxi-1 - -transz-6-fenil-hexenil)-4(?-hidroxi-tetrahidro-20-tienil]-heptánsav és annak metilésztere. 10. példa 39 mg 7-[ 1,1-dioxo-3a-( 30-hidroxi-1-transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro- 20-tienil]-heptánsav (a 20 3. példa vegyülete) és 5 ml acetonitril keverékét keverés közben 60°-ra melegítjük és cseppenként hozzáadunk 20 ml-t egy 121 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánból és 0,2 ml vízből készített oldatból. A reakciókeveréket keverés közben szoba- 25 hőmérsékletre hűtjük és szűrjük a kivált csapadékot. A megfelelő ammóniumsót kapjuk, amely 135-137°-on olvad. Kitermelés: 85%. 11. példa 0,62g d-7-[l,l-dioxo-3a-(3-oxo-l-transz-oktenil)-40-(d-a-metoxi-fenil- acetoxi)-tetrahidro-20-tienil]-heptánsav-metilészter 5 ml tetrahidropirár. és 10 ml 55 metilalkohol elegyében készített oldatához keverés közben 0 C° hőmérsékleten 0,1 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakciókeveréket 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 1 ml 10%-os, vizes kálium-karbonát-oldatot, még 5 percen kérész- 40 tül keverjük, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A rendszert ezután dietil-éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékkal szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiát végzünk és 3 :2 arányú etilacetát-metilén-klo- 45 rid oldószereleggyel két ízben eluálunk. A lassabban vándorló vegyületként az l-7-[l,l-dioxo-3a-(30- -hidroxi-1 -transz-oktenil)-40-hidroxi- tetrahidro- 20-tienilj-heptánsav-metilésztert kapunk, amelynek jellemző értékei a következők: Rf = 0,18, Op.:- 50 = 47-50°, [aßs = -7,94 ± 0,25°. Kitermelés: 55%. A gyorsabban vándorló d-3a-hidroxi-izomer, nevezetesen a d-7-[ 1,3 -dioxo- 3a-(3a-hidroxi- 1-transz-oktenii)-40-hidroxi-tetrahidro-20- tienilj-heptánsav-metilészter az alábbi jellemző értékekkel rendel- 55 kezik: Rf = 0,31, Op. = 96-99° és [aß5 = + +13,94 ±0,19°. Kitermelés: 35%. Az említett két észtert a már ismertetett módon a megfelelő szabad savakká hidrolizáljuk. E savak 60 jellemző értékei a következők: az 1-30-OH-savé: Op. = 102-103°, [aß5 =-8,15° Kitermelés: 45%. a d-3a-OH-savé: Op. = 106—108°, [aß5 = +6,85°. Kitermelés: 40%. 65 A kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 0,45 g 7-[l,l-dioxo-3a-(3-oxo-l-transz-okteníl)-40- -(2-tetrahidropiranil-oxi)- tetrahidro- 20-t ienil j-heptánsav-metilészter (amelyet a 3. példa szerint állítottunk elő), 10 ml tetrahidrofurán, 3 ml víz és 0,1 ml 2 n sósav keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióké verőket ezután 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékkal szilikagél lemezeken preparatív vékonyrétegkromatográfiát hajtunk végre és 1 :4 arányú etilacetát-metilén-klorid oldószereleggyel eluálunk. Ily módon a 7-f 1,1-dioxo -3a-( 3-oxo-l -transz-oktenil)-40-hídroxi-tetrahidro-20-tienílj-heptánsav-metilésztert kapjuk, amelveknek Rf-értéke 0,24 Az így kapott vegyületből 0,13 g-ot feloldunk 1 ml piridinben és az oldathoz keverés közben, 0° hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0.4 g d-a-metoxi-fenil-acetilkloridot, majd a rendszert szobahőmérsékleten 5 órán át tovább keverjük. A reakciókeveréket 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, 0,5 n sósav-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 mm vastag szilikagél lemezen kromatografáljuk és 1 :24 arányú etilaceíát-rnetilén-klorid eleggyel két ízben eluáljuk. A lassabban vándorló frakció alakjában a d-7-[ 1 ,l-dioxo-3a-(3-oxo-l-transz-oktenil)-40-(d-ametoxi-fenil-acetoxi)-tetrahidro-20-tienil]-heptánsav-metilésztert kapjuk, amelynek Rf értéke 0,213. A dietil-éterből végrehajtott átkristályosítás után kapott kristályok 80—81°-on olvadnak, [aß5 = - +45,72 ±0,19°. A gyorsabban vándorló izomert (Rf = 0,32, Op. = 63— 65°, [aß5 = 0,0°) a jelen példa elején leírtakhoz hasonló módon redukálva és hidrolizálva a megfelelő 3a és 30-hidroxi-észrereket és a megfelelő 3a- és 30-hidroxisavakat kapjuk. E vegyületek a következők: a) l-7-[ 1,1 -dioxo-3a-(3a-hidroxi-l-transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-20-tienil]-heptánsav-metilészter, Rf = 0,31, Op. = 96-98°, [aß5 =-11,21 ±0,18°, b) l-7-[ 1,1 -dioxo-3a-(3a-hidroxi-1 - -transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-20-tienilj-heptánsav, Op. = 110-112°, [“Id5 = -9,05°, c) d-7-[l,l-dioxo-3a-(30-hidioxi-l-transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-20-tienil]-heptánsav-metilészter, Rf = 0,18, Op. =42-48°, [aß5 = +10,71 ±0,09°, d) d- 7-[ 1,1 -dioxo-3a-( 30-hidroxi-1 - -transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-20-tienil J-heptánsav, Op. = 102-103°, [aß5 = +7,3°. 11
