172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
35 172464 36 35. példa 7.0 g 4-(2-benzofuranil)-l ,3-dimetil-4-piperidinolt forralunk 10 órán át 100 ml jégecet és 30 ml sósav elegyében visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük és háromszor 200-200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat 2 n nátriumhidroxidoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers 4-(2- -benzofuranil)-l ,5-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidro-piperidin etilacetátból történő átkristályosítás után 242-244°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 11,8 g benzofurán 100 ml dietíléteres oldatához —5°-on 30 perc alatt n-butillítium 50 ml hexános oldatát csepegtetjük. Azután az oldatot még egy órán át keverjük 0°-on. A reakcióelegyhez ezután 1,3-dimetil-4-piperidon 50 ml abszolút dietíléteres oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. A reakció hőmérsékletét külső hűtéssel 0°-on tartjuk. A reakcióelegyet további 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután keverés közben 200 g jégre öntjük és a vizes fázist háromszor 500-500 ml etilacetáttal extaháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 500 ml 2 n sósavoldatban oldjuk és a savas oldatot éterrel mossuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 10%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 12-es értékre állítjuk és 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így a 4-(2-benzofuranil)-l ,3-dimetil-4-piperidinolt nyerjük, mely hexánból történő átkristályosítás 128—130°-on olvad. 36. példa 60 g l-metil-4-(5-bróm-2-benzofuranil)-piperidin (lásd 19. példa) 300 ml dietíléteres oldatához —5°-on 480 ml 1,35 n abszolút dietíléteres n-butillítiumoldatot csepegtetünk 30 perc alatt. A csepegtetés időtartama alatt a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel —5°—0°-on tartjuk. Ezután az oldatot még 90 percen át keverjük 5-10°-on. Ezután 85 ml ciklohexanon 100 ml abszolút dietíléteres oldatát csepegtetjük hozzá, 30 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 0—5°-on tartjuk. A reakcióoldatot végül 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten és keverés közben 300 g jégre öntjük, és a vizes fázist háromszor 500-500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml 2 n sósavoldatban oldjuk és a savas oldatot éterrel mossuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 10%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 12 értékre állítjuk és 1000 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers l-metil-4-[5-(l-hidroxiciklohé5dl)-2-benzofuranil]-piperidint nyerjük. A szabad bázis ciklohexánból történő átkristályosítás után 155-157°-on olvad. Az ebből etüacctátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó acetonból történő átkristályosítás után 226-229°-on olvad. 37. példa 20 g 1 -metil-4-[ 5-( 1 -hidroxiciklohexil)-2-benzofuranilj-piperidint 60 ml jégecet és 15 ml sósav elegyében 48 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük le és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1000 ml kloroformban szuszpendáljuk és 2 n nátriumhidroxidoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 700 g alumíniumoxidon (Aktivität, II, semleges) kromatografáljuk. Az első 3000 ml kloroformmal eluált frakcióból bepárlással nyerjük a nyers l-metil-4-[5-(l-ciklohexenil)-2-benzofuranil]-piperidint. A vegyület hexánból történő átkristályosítás után 81—85°-on olvad. Az ebből etilacetátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó etilacetátból történő átkristályosítás után 227—229°-n olvad. 38. példa 2,0 g l-metil-4-[5-(l-ciklohexenil)-2-benzofuranil]-piperidint oldunk 30 ml metanolban és 0,2 g palládium-szén-katalizátor (5%Pd) jelenlétében 20-25°-on normál nyomáson hidrogénezzük. 3 óra múlva, mikor a hidrogénfelvétel elérte a 100%-ot, a hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 1 -metil-4-(5-ciklohexil-2-benzofuranil)-piperidin hexánból történő átkristályosítás után 89—90°-on olvad. Az ebből etilacetátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó etilacetátból történő átkristályosítás után 238-240°-on olvad. 39. példa 56,0 g 1 -metil-3-(2-benzofuranil)-piridinium-jodid 600 ml metanolos oldatához külső hűtés és keverés közben 50 g nátriumbórhidrid 100 ml vizes oldatát csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 35° fölé. Ezután az oldatot 15 órán át keverjük, majd mégegyszer 50 g nátriumbórhidrid 100 ml vizes oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 35° fölé. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó vizes fázist kétszer extraháljuk 300—300 ml kloroformmal, a kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkezett l-metil-3-(2-benzofuranil)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin diizopropiléterből történő átkristályosítás után 63°-on olvad. Az ebből etilacetátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó etilacetátból történő átkristályosítás után 244—246°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő. 40 g 3-(2-benzofuranil)-piri(lint [Chim. Ther. 6, 159-166 (1971)] oldunk 300 ml metanolban és 100 ml metiljodiddal keverjük 15 órán át 40—45°-on. Ezután az oldatot 0----5°-ra hütjük le és a kiváló sót szűrjük. A szüredéket 300 ml izopropanollal utánamossuk. Izopropanolból történő átkristályosítás után az l-metil-3-(2-benzofuranil)-piridiniumjodid 222°-on olvad. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
