172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
27 172461 28 3,5 g (0,00904 mól) l-etoximetil-8-klór-6-(2-klórfenil)-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 15 ml hangyasavval készült oldatához 6,7 ml 35%kjs vizes formaldehid-oldatot adunk, és keverés közben 40 percen át 100°-on melegítjük az elegyet. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, jeges vízre öntjük, és fölös mennyiségű, tömény vizes ammónia-oldattal semlegesítjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó sárga olajat 250 g (0,063-0,2 mm szemcseméretű) szilikagélen, eluálószerként etil-acetát-izopropanol 7 : 2 arányú elegyet használva, kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és etil-acetát-petroléter elegyből kristályosítjuk a desztillációs maradékot. 0,83 g (21,2%) 84—90° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-etoxímetil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2’,5- diklór-benzofenont nyerünk. 15. példa 16. példa 5,0 g (0,0144 mól) 6-(2-fluorfenil)-8-klór-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-metanol 21 ml 85%-os hangyasavval készült oldatához 9,5 ml 36%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és keverés közben 40 percen át 100°-on melegítjük az elegyet. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni az elegyet, jeges vízre öntjük, és tömény vizes ammónia-oldattal semlegesítjük. Ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A visszamaradó olajat 240 g szilikagélen etil-acetát-izopropanol eleggyel mint eluálószerrel kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a desztillálási maradékot etil-acetát-petroléterből kristályosítjuk. 99-104° olvadáspontú 2-[3-(dimetilami no)-metil-5-hidroximetil-4H-1,2,4- -triazol-4-il]-5-klór-2’-fluor-benzofenont nyerünk. Analóg módon nyerhetjük- 5 g (0,0139 mól) 6-(2-klórfenil-8-klór-4H-l,2,4-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin- 1-metanolból, a fenti módon kromatografálva, majd etil-acetát-petroléterből kristályosítva, a 134-135° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2’,5- diklór-benzofenont. A kiindulási anyagok előállítását a 2 156 472 számú NSZK-beli szabadalmi leírás adja meg. 17. példa 2,0 g (0,00514 mól) 2-[3-(dimetilamino)-metil-5- -hidroximetil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-5- klór-2’-fluor-benzofenon és 1,05 ml trietil-amin 25 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés mellett, keverés közben 0,6 ml metán-szulfonsav-kloridot adunk. 1 órán át 25°-on keverjük a reakcióelegyet, majd vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-(metil-szulfoniloxi)-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]- 5-klór-2’-fluor-benzofenont 10 ml, kb. 28%-os alkoholos dimetilamin oldatban oldjuk, és 2 órán át 25°-on állni hagyjuk. Ezután vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert le desztilláljuk. A desztillációs maradékot etil-acetát-petroléterből kétszer átkristályosítva 145-147° olvadáspontú 2-[3,5-bisz-(dimetilamino)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5 -klór-2’-fluor-benzofenont nyerünk. 18. példa 4,0 g (0,01 mól) 2-[3,5-bisz-(dímetílamíno)-metil-4H-l,2,4-triazoI-4-íl]-5-klór-benzhidrol 400 ml acetonnal készült oldatához keverés közben, 25°-on hozzácsepegtetünk 2,50 ml Jones-féle oxidáló oldatot (250 ml oldatot oly módon állítunk elő, hogy 66,8 g króm-trioxidot 57,5 ml tömény kénsavban oldunk, majd az oldat térfogatát vízzel 250 ml-re egészítjük ki). 18 órán át 25°-on keverjük a fokozatosan megzöldülő reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson 100 ml-re betöményítjük. Ezután jeget és annyi telített nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, hogy az elegy pH-ja 10 legyen, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist kétszer vízzel, és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Kiszűrjük a szárítószert, és bepároljuk a szűrletet. Etil-acetát-petroléterből kristályosítjuk a maradékot, és 142-143° olvadáspontú 2-[3,5-bisz-(dimetílamino)-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]- 5-klór-benzofenont nyerünk. Analóg módon nyerhetjük a 134-135° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-hidroximetil-4H-l,2,4-triazol-4-íl]-2’5-diklór-benzofenont. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 2,0 g (0,005 mól) 2-[3,5-bisz-(dimetilamino)-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon 20 ml metanollal készült oldatához 0,193 g nátrium-bórhidrid 2,0 ml vízzel készült szuszpenzióját adjuk, és 2 órán át 25°-on keverjük az elegyet. Ezután vizet adunk az elegyhez, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Etil-acetát-petroléterbŐl kristályosítjuk a maradékot. 172—173° olvadáspontú 2-[3,5-bi$z-(dimetilamino)-metil-4H-l ,2,4-triazol~4-il]-5-klór-benzhidrolt nyerünk. Analóg módon nyerhetjük a 178-182° olvadáspontú 2-[3-(dimetrlamrno)-metil-5-hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-il ]-2 5-dildór-benzhidrolt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
