172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
19 172459 20 enyhe melegítéssel, például -20 C°-tól 50 C°-ig terjedő hőmérsékleten, és szükség esetén zárt edényben és/vagy iners, például nítrogéngáz atmoszférában dolgozunk. Az I általános képletű enoléterek előállíthatok II általános képletű 3-helyzetben szubsztituált l-R3-triazinvegyületekből, vagyis szubsztituens -N=N-NH-R3 (IX) általános képletű vegyületek kezelésével is, a 3-helyzetű nitrogénatom szubsztituens ebben az esetben egy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, előnyösen valamely karbociklikus arilcsoport, mint adott esetben szubsztituált fenilcsoport, például rövidszénláncú alkil-fenil-, mint 4-metilfenil-csoport. Ilyen triazinvegyületek a 3-aril-l-(rövidszénláncú)'alkiltriazének, például 3-(4-metilfenil)-l-metiltriazén, 3-(4-metilfenil)-1 -etil-triazén, 3-(4-inetilfenil)-1 -n-propiltriazén vagy 3-(4-metilfenil)-l-izopropiltriazén, 3-aril-l-(rövidszénláncú)-alkeniltriazének, például 3-(4-metilfenil)-allil-triazén vagy 3-aril-l-fenil-(rövidszénláncű)-alkiltriazének, például 3-(4-metilfenil)- 1-benziltriazén. A reagenseket általában iners oldószerek, mint adott esetben halogénezett szénhidrogének, vagy éterek, például benzol vagy oldószerkeverékek jelenlétében, hűtés közben szobahőmérsékleten, vagy előnyösen megemelt hőmérsékleten, például 20C°-tóI 100C°-ig terjedő hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben és/vagy iners, például nitrogéngáz atmoszférában reagáltatjuk. Enolészterek, vagyis olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R3 jelentése acilcsoport, valamely, az enolcsoportok észterezésére alkalmas eljárással nyerhetők, mimellett a III általános képletű vegyületben a 7-helyzetű aminocsoportot előnyös módon védjük, ha valamely szabad aminocsoport egyidejű acilezését el akarjuk kerülni. így előnyösen az acilcsoportnak megfelelő R3-OH (X) általános képletű karbonsavat, vagy annak reakcióképes savszármazékát használjuk, különösen a megfelelő anhidridet (ami alatt a karbonsavak belső anhidridjeit, tehát keténeket, vagy a karbaminvagy tiokarbaminsavak anhidridjeit, vagyis az izocianátokat vagy izotiocianátokat, vagy vegyes anhidrideket - mint például a halogénhidrogéneknek, mint fluor- vagy klórhidrogének ciánhidrogénnel halogénezett hangya sa v-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel, mint klórhangyasavetilészterrel, vagy -izobutilészterrel vagy triklórecetsavkloriddal képezhető anhidrideket, vagyis a megfelelő halogenideket, például fluoridokat vagy kloridokat, továbbá pszeudohalogenideket, mint a karbonsavnak megfelelő ciánkarbonil-, valamint rövidszénláncú alkoxikarboniloxikarbonil-. például etoxi-karboniloxikarboniloxiv a g y i zob ut iloxikarboniloxikarbonil-vegyületeket értjük), vagy aktivált észtereket, mint vinilogén alkoholokkal (vagyis enolokkal), például rövidszénláncú alkánkarbonsavak vinilogén rövidszénláncú alkoholokkal képezett észtereit, például ecetsavizopropenilésztert, mimellett szükség esetén savak használata esetén alkalmas kondenzálószerek, például karbodiimidvegyületek, mint diciklohexilkarbodiimid vagy karbonilvegyületek, mint diimidazolilkarbonil jelenlétében, reakcióképes savszármazékok használata esetén például bázikus szerek, mint tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például trietilamin vagy heterociklusos bázisok, például piridin jelenlétében, és vinilogén alkoholok észterei használata esetén valemely savas szer, mint valamely ásványi-, például kénsav vagy valamely erős szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében dolgozunk. Az acilező reakciót valamely oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel, és szükség esetén zárt edényben és/vagy inersgáz, például nitrogéngázatmoszféra jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például adott esetben szubsztituált, különösen adott esetben klórozott, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, ezek mellett hígítószerként alkalmas észterező reagenseket, mint ecetsavanhidridet is használhatunk. A fenti éterezési vagy észterezési reakcióban a kiindulási anyagtól és reakciókörüményektől függően egységes I általános képletű vegyületeket, vagy ezek megfelelő 2-cefém-vegyületekkel képezett keverékét kapjuk. Ez utóbbiak például nehézfémmel, mint króm(II)-vegyületekkel szennyezett II általános képletű vegyületek alkalmazása esetén fordulnak elő, ha ezeket a XII általános képletű vegyületekből végzett előállításuk során nem izoláljuk, ha megfelelően szennyezett XII általános képletű vegyületeket használunk, vagy a reakciót bázikus közegben hajtjuk végre, ilyen esetben növekvő mennyiségű 2-cefém-vegyület képződik. A kapott keverékek - önmagában ismert módon, például alkalmas elválasztási módszerekkel, például adszorbcióval és frakciónált leoldással, beleértve a kromatografálást (oszlop-, papír- vagy lemezkromatografálás) is, alkalmas adszorbeálószerek, mint szilikagél vagy alumíniumoxid, és eluálószerek alkalmazásával, továbbá frakcionált kristályosítással, oldószermegoszlással stb. - szétválaszthatok. Az így előállítható I általános képletű vegyületekben - melyekben a -C(=0)-R2 képletű csoport valamely védett karboxilcsoport, és/vagy az aminocsoport védett - e védett karboxilcsoportok önmagában ismert, például az alábbiakban leírt módon szabad karboxilcsoporttá, vagy egy másik védett karboxilcsoporttá alakíthatók át. A fenti eljárás során az I általános képletű kiindulási anyagok előállítására használt II általános képletű vegyületek ugyancsak új vegyületek. Ezek például a 168 888 sz. magyar szabadalmi leírás szerint úgy állíthatók elő, hogy valamely XI képletű 3-cefém-vegyületben - mely képletben RjAelentése hidrogénatom, vagy előnyösen valamely amino-védőcsoport, mint RjA acilcsoport, és R2 előnyösen hidroxilcsoport vagy R2A-csoport - az acetoximetilcsoportot például enyhén lúgos közegben, mint 9-10pH-jú vizes nátriumhidroxid oldatban, vagy egy alkalmas eszterázzal, mint Rhizobium trifolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum vagy Bacillus subtilis-ból készült enzimmel végzett hidrolízissel hidroximetilcsoporttá alakítjuk, a —C(=0)—R2 képletű szabad karboxilcsoportot alkalmas módon funkcionálisan átalakítjuk, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
