172452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propargil-2-fenilamino-2-imidazolinok előállítására
3 172452 4 gáltatva vízmentes körülmények között IV általános képletű vegyületekké alakíthatók. A találmány szerint előállított I általános képletű 2-fenilamino-2-imidazolinokat ismert módon fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká, alakíthatjuk. A sóképzéshez savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, kapronsavat, valeriánsavat, oxálsavat, malor.savat, borkősavat, citromsavat, almasavat, benzoesavat, fahéjsavat, aszkorbinsavat, metánszulfonsavat, 8-klórteofillint stb. használhatunk. Az új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes fájdalomcsillapító és vérnyomást csökkentő hatásuk van, és e^ért különböző eredetű fájdalmak, például migrén vagy magas vérnyomás kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Például a 2. példa szerinti vegyület egerekkel végzett forró-lemez vizsgálat („hot-plate-test”) során 100-szor erősebb fájdalomcsillapító hatású, mint a morfin. Mivel ez a vegyület 3 mg/kg adagig a keringési rendszerre gyakorlatilag nem fejt ki hatást, a fájdalomcsillapító és a vérnyomást csökkentő hatás viszonya a fájdalomcsillapító hatás javára 300-szor kedvezőbb, mint az ismert klonidin esetén. A vegyületek hatásos adagja 0,1-80 mg, előnyösen 1-30 mg. Az I általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat egyéb hatóanyagokkal is kombinálhatjuk. Alkalmas galenikus beadási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, porok, injekciós oldatok. Ezek előállítására a szokásos segéd- hordozó-, szétesést' elősegítő- vagy csúsztatószereket vagy depóhatás kiváltására alkalmas anyagokat használhatjuk. Tablettákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerrel, amilyen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát, vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, amilyen a kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagokkal, amilyen a keményítő vagy zselatin, csúsztatószerekkel, amilyen a magnéziumsztearát, vagy talkum és/vagy depóhatás kiváltására alkalmas anyagokkal, amilyen a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak, és drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magok ismert módon drazsébevonattal, például polivinilpirrolidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral történő bevonásával készíthetünk. Depóhatású vagy összeférhetetlenség elkerülését célzó készítményeket több rétegből álló magok segítségével készíthetünk. Depóhatás elérésére a drazsébevonat is állhat több rétegből és erre a célra a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. Puha zselatinkapszulák vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük össze. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyag granulátumát szilárd porított hordozóanyagokkal, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilyen a burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, vagy amilopektin, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal együtt tartalmazhatják. A találmány szerint előállított hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációkat tartalmazó oldatok édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, ízjavító anyagokat, például aromákat, amilyen a vanília- vagy narancskivonat, tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpenziós segédanyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriumkarboxi-metilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok etilénoxiddal alkotott kondenzációs termékeit vagy védőanyagokat, például p-hidroxibenzoátot is tartalmazhatnak. Injekciós oldatokat ismert módon, például konzerválószerek, amilyen a p-hidroxibenzoát, vagy stabilizálószerek, amilyenek a komplexonok, alkalmazásával állíthatjuk elő és injekciós üvegekbe vagy ampullákba sterilen töltjük. Az oldatok stabilizálóés/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. A kúpok például a hatóanyagok, illetve kombinációik a szokásos hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaikkal történő összekeverésével készülhetnek. Zselatinkúpokat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverjük össze, és kapszulázzuk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-[N-Propargil-N-(2,6-diklórfenil)-amino]-2--imidazolin 6.9 g (0,03 mól) 2-(2,6-diklórfenilamino)-imidazolin-2-t 2.5 ml ( 110%-os) propargilbromiddal és 3,5 g nátriumkarbonáttal 25 ml vízmentes metanolban 3 óra hosszat keverés közben visszafolyatással forralunk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot híg sósavban feloldjuk. A sósavas oldatot éterrel több ízben extraháljuk, az éteres kivonatokat félretesszük, majd híg nátriumhidroxid-oldattal különböző pH-értékekre beállítjuk és éterrel frakcionáltan extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes éteres frakciókat egyesítjük, vízmentes kalciumszulfáton szárújuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 25 ml éterrel elkeverjük és a fehér kristályos terméket leszívatjuk, és kevés éterrel mossuk. Kitermelés 2,8 g (34,8%). Olvadáspontja 116,5-118,5°. A termék vízben oldhatatlan, és jól oldódik poláris szerves oldószerekben, például metanolban vagy etanolban. 2. példa 2-[N-propargil-N-(2,3-diklórfenil)-amino]-2-imidazolin 6.9 g (0,03 mól) 2-(2,3-diklórfenilamino)-2-imidazolint 2,5 ml (110%) propargilbromiddal és 3,5 g nátriumkarbonáttal 25 ml tetrahidrofuránban 3 óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
