172451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitropirazol-származékok előállítására
5 172451 6 Az alábbi kiviteli példákban a találmány szerinti új vegyületeket és előállításukra szolgáló eljárást világítjuk meg közelebbről 1. példa l-(2-Hidroxietil)-3-nitro-4-pirazol-N-(pirrolidino-metil)-karboxamid előállítása 2 g l{2-hidroxietil)-3-nitro-4-pirazolkarboxamidot 7,5 ml metanollal, 1,7 ml pirrolidinnal és 1,8 ml 37%-os vizes formaldehidoldattal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk, majd az oldatot vákuumban bepároltuk. A maradékot kloroformban oldottuk, szűrtük, nátriumszulfáton szárítottuk, és a szűrletet vákuumban pároltuk be. Az olajos maradékot néhány napig kristályosodni hagytuk, ezután kevés izopropanollal dörzsöltük el, és két napig hidegen állni hagytuk. A kapott kristályokat leszűrtük, kevés izopropanollal és éterrel mostuk, és 60C°-on vákuumban szárítottuk. 1,8 g 104-106 C° olvadáspontú l-(2-hidroxie til)-3-nitro-4-pirazol-N-(pirrolidinometil)-karboxamidot kaptunk halványsárga színű termék formájában. 2. példa l-Metil-3-nitro-4-pirazol-N-(piperidinometil)-karboxamid 1,7 g l-metil-3-nitro-4-pirazolkarboxamidot 0,85 g (1 ml) piridinnel, 6 ml metanollal és 0,75 ml 37%-os vizes formaldehidoldattal 2 és 1/2 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk. Ezután 0,3 ml piridint. adtunk a reakcióelegyhez, és azt további 11/2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett kevertük. Ezután újabb 0,7 ml piridint, 0,75 ml 37%-os formaldehidoldatot adtunk hozzá, és további 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot vízzel dörzsöltük el, és vákuumban előbb szobahőmérsékleten, majd 80C°-on szárítottuk. 1,99 g 142—144 C° olvadáspontú fehér színű 1 - m e t i 1 -3-nitro-4-pirazol-N-(piperidinometil)-karboxamidot kaptunk. 3. példa l-Metil-3-nitro-4-pirazol-N-{pirrolidinometil)-karboxamid előállítása 1 g l-metiI-3-nitro-4-pirazolkarboxamidot 35 ml metanollal, 1 ml pirrolidinnel és 0,9 ml 37%-os vizes formaldehidoldattal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk, majd az olda- 60 tot vákuumban pároltuk be. A maradékot vízzel dörzsöltük el, leszívattuk, vízzel mostuk, és 80C°-on vákuumban szárítottuk. 1,12 g fehér színű, 127—130 C° olvadáspontú 1-metil-3-nitro-4- -pirazol-N-(pirrolidinometil)-karboxamidot kaptunk. 65 Az így kapott anyag vizes szuszpenziója ecetsav hozzáadására pH 5-6 között, oldódott, majd 2 n nátronlúg fölös mennyiségben történt hozzáadására újra kicsapódott. 5 4. példa l-Metil-3-nitro-4-pirazol-N-(dietilaminometil)- 10 -karboxamid előállítása lg l-metil-3-nitro-4-pirazolkarboxamidot 3,5 ml metanollal, 1,21 ml dietilaminnal és 0,9 ml 37%-os vizes formaldehidoldattal 4 órán át vísszafolyató 15 hűtő alkalmazása mellett forraltunk. A reakcióelegyhez újabb 0,4 ml dietilamint és 0,3 ml formaldehidoldatot adtunk, további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot 20 kloroformban oldottuk, nátriumszulfáton szárítottuk, és az oldatot bepároltuk. A bepárlási maradékot (1,3 g) izopropiléterrel dörzsöltük el, és a kapott kristályokat vákuumban szobahőmérsékleten szárítottuk. 0,96 g 69-71 G° olvadáspontú 25 (változás 65 C° fölött) l-metil-3-nitro-4-pirazol-N-(dietilaminometil)-karboxamidot kaptunk. Analóg módon l-metil-3-nitro-4-pirazolkarboxamidból, morfolinból és 37%-os formaldehidoldat- 30 ból 128-129 C° olvadáspontú (változás 123 C° felett) 1 -metil-3-nitro-4-pirazol-N-(morfolinometil)-karboxamidot nyertünk. 35 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű - mely képletben 40 Rí jelentése valamely 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxi- alkilcsoport és R2 valamint R3 jelentése valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport, amelyek együtt 4- vagy 5-tagú alkilénhidat is képezhetnek, amely adott eset-45 \ ben oxigénatommal vagy N-R csoporttal, / ahol R jelentése valamely 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxialkilcsoport, meg lehet sza- 50 kit va — 3-nitropirazil-származékok, valamint farmakológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű - mely képlet- 55 ben Rí jelentése a fenti- vegyületet valamely III általános képletű - mely képletben R2 és R3 jelentése a fenti - aminnal formaldehid jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antimikrobális hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületből - ahol R,, R2 és R3 3
