172448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
7 172448 8 bonsavat tartalmaz szennyezésként, 600 ml metanol és 40 ml koncentrált sósav elegyében oldjuk. Az oldatot szénnel kezeljük, majd 1,5 liter jeges vízzel hígítjuk. Az elegy et etilacetáttal egyszer extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson betöményítjük, ily módon a metanolt eltávolítjuk. A lüdeg, vizes tömény oldat pH-ját ezt követően 20%-os nátriumhidroxid-oldat segítségével 4,0-re állitjuk, ekkor kristályos kiválás lép fel. A terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel és metanollal mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 11,4 g anyagot kapunk. A kapott anyag szennyezésként 7 mól% 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmaz. A kapott tisztítási folyamatot 11,4 g anyaggal megismételjük, a művelethez 425 ml metanolt, 28 ml koncentrált sósavat és 1 liter jeges vizet használunk. 8,0 terméket kapunk. Az így kapott anyag már nem tartalmaz 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav szennyezést. Analízis a CioHi5Ns03S2 képletre: Számított: C = 38,42%, H = 3,55%, N =22,40%, Talált: C = 3?,06%, H = 3,56%, N =22,05%, C = 38,53%, H =3,51%, N =21,60%, H20 = 1,78%. 7-amino-3-(l ,2,3,-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 10 g (0,075 mól) 5-merkapto-l,2,3-triazol-káliumsót 19 g (0,07 mól) 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav és 5,9 g (0,07 mól) nátriumhidrogénkarbonátok 350 ml 0,1 M foszfátpufferral (pH: 6,4) készült oldatához adjuk, majd az elegyet 55 C° hőmérsékleten 3 és fél óra hosszat nitrogén atmoszférában keverjük. A kapott oldatot 22 C° hőmérsékletre lehűtjük, majd a pH-t 40%-os foszforsavval 5,5-re állítjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük 50 ml hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 8,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 230 C° (bomlás). Analízis: Cj 0Hi ! N503S2 képletre: Számított: C = 38,39%, H = 3,54%, Talált: C = 38,36%, H = 3,78%. 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 272 g (1,0 mól) 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3- -em-4-karbonsavat 3000 ml 0,1 mól-os foszfátpuffer (6,4 pH) és 150 ml metilizobutilketon elegyében szuszpendálunk. Ezt követően az oldathoz 84 g (1,0 mól) nátriumhidrogén-karbonátot adunk részletekben. Az elegyhez 143 g (1,0 mól) 5-merkapto-1(H)-1,2,3-triazolkáliumsót adunk, majd az elegyet 55 ± 1 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat nitrogénatmoszférában keverjük. 1 óra eltelte után a pH-t 6,4-re állítjuk, a művelethez kis mennyiségű 40%-os foszforsavat használunk. 4 óra eltelte után 50 g aktív szénnel (Darco-KB) színtelenítjük az oldatot, majd 15 percig 55 C°-on keverve az elegyet melegen diatómaföldön (celit) leszűrjük. A szűrőt háromszor 100 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket 6 n sósavval 4,5 pH-ra állítjuk. Az elegyet 30 percig 0 C°-on tartjuk, a keletkező nyersterméket szűréssel elkülönítjük és kétszer 200 ml hideg vízzel, továbbá kétszer 1000 ml metalollal mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott nyersterméket 3000 ml metanol-víz 1 : 1 elegyében szuszpendáljuk, majd ehhez 300 g (1,5 mól) p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 50 g aktív szenet (Darco-KB) adunk hozzá. Az elegyet 12 percig 22C°-on tartjuk, majd diatómaföldön szűrjük. A szűrőt kétszer 100 ml metanol-víz 1 : 1 arányú elegyével mossuk. Az egyesített szűrletek pH-ját mintegy 200 ml trietil-amin hozzáadásával 4,0 értékre állítjuk. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat hűtve a terméket szűréssel elkülönítjük, kétszer 200 ml metanol víz elegyével mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott anyagot 2000 ml víz és 84 g (1 mól) nátriumhidrogén-karbonát elegyében szuszpendáljuk. Az elegyet 10 percig 22 C°-on 50 g aktív szénnel (Darco-KB) keverjük, majd diatómaföldön leszűrjük. A kapott terméket kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd a szűrlet pH-ját beállítjuk. A művelethez 6 n sósavat alkalmazunk. Az elegyet 10 percig 22 C°-on tartjuk, majd az elegyet 0 C°-ra lehűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, kétszer 200 ml hideg vízzel, majd kétszer 1000 ml acetonnal mossuk. A kapott anyagot foszforpentoxid felett szárítjuk, 100 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 230 C° (bomlás). A kapott anyag infravörös és MMR spektruma a szerkezettel összhangban van. D(-)-2-amino-2-(4-acetoxifenil)-ecetsav előállítása Az eljárás (oldószerként ecetsavat alkalmazva). 203,5 g (1 mól) D(—)p-hidroxifenil-klorid, 800 ml ecetsav és 314 g (4 mól) acetil-klorid elegyét 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, acetonnal háromszor mossuk, (háromszor 250 ml) kétszer etanollal mossuk (kétszer 250 ml), majd 40 C°-on szárítjuk. Hozam: 210 g. (85,4%). A kapott hidrokloridot 3,0 liter vízben oldjuk, az oldatot 5-10 C° hőmérsékletre hűtjük, majd a pH-t 20%-os ammóniumhidroxidoldattal 4,5-re állítjuk. A szuszpenziót 5 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel kétszer, majd acetonnal kétszer mossuk és 40C°-on szárítjuk. 133 g D(-)hidroxifenilglicint kapunk. Hozam: 64%. B eljárás (oldószerként metilénkloridot alkalmazva). 4,07 g (0,02 mól) D(—)p-hidroxifenil-glicin-hidroklorid, 30 ml metÜénklorid és 6,28 g (0,08 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
