172342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinioalkanoil-kinolin-származékok előállítására
3 172342 4 1 076 828 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás] már a gyógyászatban is alkalmazást nyert, elsősorban a húgyúti fertőzések gyógyításában. A vegyület-csoport képviselőinek előállítására számos eljárás ismert az irodalomban. Az egyik eljárás szerint dialkil-anilino-metilén-malonátot, illetve származékait ciklizálják, és így a)kil-4-hidroxi-kinolin-3- karboxilátokat állítanak elő 'J. A. C. S., 1939, 61, 2890.; J. Chem. Soc., 1946, 1033.; J. A. C. S„ 1946, 68, 1204., 1232., 1264., 1268. és 1277.; J. Chem. Soc., 1948, 893.; Chem. Bér., 1960, 93, 642.; J. Med. Chem., 1868, 11, 160.; 3 542 781 és 3 287 458 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások] 54—80% hozammal. Ezeket a vegyületeket ezt követően N-alkilezik, majd az észter-csoportot hidrolízálva [3 172 811, 3 287 458 és 3 472 859 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; J. Med. Chem., 1968,11, 160.] kapják az l-alkil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavakat. Az elért kitermelések az N-alkilezésre 54—78%, az észter hidrolízisére pedig 52—91% között vannak. Egy másik eljárás szerint az etil-2-(anilino-metilén)-acetoacetát gyűrűzárása és a termék N-alkilezése útján kapott 3-acetil-1 -alkil-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-származékok acetil-csoportját az úgynevezett „haloform-reakció” segítségével, halogén és alkálifém-hidroxidok oldatának jelenlétében alakítják át karboxil-csoporttá (72 45.358 és 72 45.359 számú japán közzétételi iratok). Az N-alkilezést dimetilformamidban nátrium-hidrid jelenlétében etiljodiddal végzik. Az elért kitermelés 67,9%. A haloform-reakciónál az elért hozam 74%, de ezt 0,003 mólos mennyiségekkel érték el. Ezen utóbbi eljárás nagy előnye az előzővel szemben az, hogy a kiindulási anyagként felhasznált etil-2-anilino-metilén)-acetoacetát előállításához dietil-malonát helyett (ami a dietil-anilino-metilén-malonát kiindulási anyaga) az olcsóbb acetilecetsav-észtereket lehet alkalmazni. Ipari megvalósítás szempontjávól az eljárás hátránya az, hogy a 3-acetil-l-etil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolinok rossz oldékonysága miatt a reakciót csak heterogén fázisban lehet elvégezni, ami miatt az elérhető kitermelés alacsony, és az eljárás nehezen reprodukálható. A méretnövelés során nehezen tartható a 74%-os kitermelés, mivel a kinolin-származék beadagolásának elhúzódása miatt a reagens-oldatban és a reakcióelegyben mellékreakciók mennek végbe. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 3-acil-4-oxo-l,4- dihidro-kinolinok 3-helyzetű acil-csoportja iparilag könnyen kivitelezhető módon, jó hozammal alakítható karboxialkil-csoporttá a következő kétlépéses eljárással: első lépésben a kinolin-származékot elemi halogén, például jód, és egy aromás, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyület, például piridin felhasználásával a megfelelő kvaterner vegyületté, például az I általános képletnek megfelelő új piridinioalkanoil-kinolin-származékká alakítjuk. Ezt a vegyületet azután a második eljársálépésben hidrolízálva kapjuk a megfelelő kinolin-3-karbonsav-származékokat. Ezen kétlépéses eljárással a technika állásából ismert eljárásokénál nagyobb kitermelés érhető el nagyipari méretekben is. A II általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy IV általános képletű vegyületeket, vagy savaddíciós sóikat V általános képletű vegyületekkel kondenzáltatjuk. Az így előállított VI általános képletű vegyületek ciklizálásával megkapjuk a II általános képletű kiindulási anyagokat a találmány szerinti eljáráshoz. A találmány szerinti kvaternerezési reakciót az irodalom szerint részben a kvaternerezési reakció tanulmányozása céljából, a kvaterner vegyület képződésének vizsgálatára, részben heterociklusos vegyületek előállításánál intermedier nyerése céljából hajtották végre. Kiindulási vegyületek gyanánt főleg acetofenont és származékait használva, a kiindulási vegyületektől függően 8—90/o-os kitermelésekről számolnak be [J. A. C. S., 66, 894—5. (1944); 67, 2089—92. (1945); 68, 717. (1946); 68, 868—70. (1946); 69, 3100—3. (1947); 70, 239—42. (1948)]. Heterociklusos kiindulási vegyületeket csak két irodalmi helyen közöltek, aholis acetil-piridineket, illetve 3-acetil-indol-származékokat kvaternereztek [Chem. Bér., 92, 22—36. (1959); illetve The Journal of Origanic Chemistry 27, 2940—2. (1962)] és 57—86%, illetve 41—71% közötti kitermeléseket értek el. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket az irodalom nem ismerteti. A találmány szerinti eljárás további részleteit a kiviteli példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,27 g (9,5 mmól) 3-acetil-l-etil-6,7-metiléndioxi-4- -oxo-l,4-dihidro-kinolint 20 ml piridinben 2,54 g jód jelenlétében 100 °C-on két órán át kevertetünk, majd három napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet. A kivált kristályokat szűrjük, piridinnel majd etanollal mossuk. 4,3 g (97,5%) l-etil-6,7-metiléndioxi-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonil-metil-piridinium jodidot kapunk, amelynek bomláspontja dimetilformamidból történő átkristályosítás után 274—275 °C. Analízis Számított: C 49,16%; H 3,69%; N 6,03%; I 27,33% Talált: C 48,99%; H 3,60%; N 5,96%; I 27,25% 2. példa 2,31 g (10 mmól) 3-acetil-6,7-metiléndioxi-4-oxo-l,4- -dihidro-kinolint 200 ml piridinben 2,54 g jód jelenlétében két órán át 100 °C-on kevertetünk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, piridinnel, majd etanollal mossuk. 2,9 g (66%) 265 266 °C-on bomló 6,7-metiléndioxi-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonil-metiTpiridinium jodidot kapunk. Analízis Számított: C 46,81%; H 3,00%; N 6,42%; I 29,09% Talált: C 47,02%; H 2,95%; N 6,45%; I 29,18% 3. példa 2.15 g (10 mmól) 3-acetil-l-etil-4-oxo-l,4-dihidrokinolint 20 ml piridinben 2,54 g jód jelenlétében két órán át 100 °C-on kevertetünk, majd szobahőmérsékletre történő hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, pridinnel, majd etanollal mossuk. 3,30 g (79%) 251 ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60, 65 2
