172341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid-származékok előállításra
3 172341 4 majd a savazidokat vízzel izocianátra bontották, amelyet frakcionáltan desztilláltak. Ismeretes volt továbbá, hogy foszgén és primer aminok, foszgén és szekunder aminok reagáltatásakor a megfelelő szimmetrikus karbamid-származék keletkezik, igen jó kitermeléssel (H, W. 8 117 oldal, 120—123, 154—157. oldalak). Részben ezzel magyarázhatók azok a biztonsági intézkedések is, amelyeket ennek elkerülésére előírtak. Minden olyan esetben ahol foszgént nem alkalmaztak igen nagy feleslegben, felmerült a dikarbamid keletkezésének lehetősége és e vegyületből többé az izocianát nem volt előállítható. Valószínűleg részben ezzel magyarázható az is, hogy a publikált eljárások kitermelése általában távol állt a megkívánttól. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a szekunder aminocsoportot és a primer amint tartalmazó szerves vegyület együttes oldatába foszgént vezet be, a vegyes karbamid nem az elméletileg elképzelhető kitermeléssel keletkezik, hanem különösen megfelelő reakcióvitel esetén, 80% feletti vagy még magasabb kitermeléssel. A reakciót igen széles körben megvalósíthatjuk, és ezzel a karbamidvegyületek előállításának igen gazdaságos új lehetőségeit biztosítjuk. Eljárásunk előnyösen ügy is megvalósítható, hogy a reagenseket, vagyis a két különböző amint egyszerre adagoljuk a foszgénnel az oldószert tartalmazó reakcióelegybe. Eljárásunk előnyös megvalósításához szükséges, hogy savmegkötőszert adjunk a rendszerbe. A savmegkötőszer adagolása történhet a reakció kezdetétől vagy a reakció egy későbbi szakaszában. Előnyösen úgy járunk el, hogy savmegkötőszerként alkálihidroxidokat, alkálivagy földalkáli-karbonátokát alkalmazunk, amelyeket folyamatosan adunk a rendszerbe, előnyösen oly módon, hogy a szerves oldószeres reakcióelegytől elváló heterogén fázist képezzen. Alkalmazhatunk szerves savmegkötőszert, pl. ammóniumkarbamátot is. A savmegkötőszert adagolhatjuk szilárd állapotban, vagy oldatban, pl. vizes oldatban. Oldószerként igen előnyösen alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, pl. diklóretánt vagy diklórbenzolt. Alkalmazhatunk más vízzel nem elegyedő oldószert, pl. toluolt is. A találmány az ismert többlépéses eljárásokhoz képest növényi és humán gyógyszerek új egyetlen lépésben, sokkal jobb kitermeléssel történő előállítását teszi lehetővé. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa 200 ml diklóretánba 19,1 g 2-metoxikarbonilaminobenzimidazolt és 10 g n-butilamint adagolunk, majd ke- 5 verés közben 20—22 °C-on 1,5 órán át foszgént vezetünk a reakcióelegybe. Ezután 45 perc alatt 21 g káliumkarbonátot adagolunk egyidőben a foszgénbevezetéssel. A reakció eltelte után a reakcióelegyet 3 órán át 25—30 °C-on keverjük, egy éjjelen át állni hagyjuk, hűtjük, 10 szűrjük, vízzel, acetonnal mossuk. A termék 22,0 g (kitermelés 75,9%) 1-butilkarbamoil-2-metoxikarbonilamino-benzimidazol. Olvadáspont : 320 °C (55 °C fölött bomlik). 15 2. példa Keverővei, hőmérővel, gázbevezetővel és csepegtető tölcsérrel ellátott gömblombikba 30 g tömény sósavat 20 mérünk és keverés és hűtés közben beadagolunk 22 g (0,30 mól) butilamint (35%). Ezután az oldat pH-ját semlegesre állítjuk. Az oldathoz 100 ml o-diklór-benzolt adagolunk és 100—150 Hgmm-es vákuumban 19—20 ml vizet desztillálunk ki a reakcióelegyből. 25 A maradékot 25—30 °C-ra hütjük, és 2 g dietilamint adagolunk a készülékbe. Ezután két órán át 70 °C-on nitrogéngázt vezetünk a készülékbe, majd szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet. 100 ml víz, 15 g nátriumhidroxid, 20 ml o-diklór-ben- 30 zol elegyébe 42,8 g (0,2 mól) N-acetil-p-aminobenzolszulfonamidot adagolunk, majd fél óra alatt 25—30 °C- on beadagoljuk az előző bekezdésben leírt reakcióelegyet. 8 g foszgént vezetünk bele egy óra alatt, majd az előző ütemben 100—110 °C-on két órán át további fosz- 35 gént vezetünk bele. Három órai szobahőmérsékleten való keverés után még 200 ml vizet adagolunk a rendszerbe, 40 °C-on tömény sósavval az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk, 40 °C-on két órán át keverjük, szűrjük. Kiválik 7 g változatlan N-acetil-p-aminobenzolszulfonamid, le- 40 szűrj ük.(Azaliquot rész bepárlással feldolgozva a termék : l-(N-acetyl-p-aminobenzolszulfonil)-3-butil-karbamid (90%), o. p.-ja: 120 °C-on bomlik). A vizes diklórbenzolos elegyet szétválasztjuk, a vizes részhez 48 g 45%-os vizes nátriumhidroxidoldatot 45 adunk, és 1,5 órán át 90 °C-on keverjük. Lehűlés után az anyagot 1: 1 sósavval pH 4,5-re savanyítjuk. Három órán át való keverés után a kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk. A termék 40,1 g (kitermelés: 88,6%) l-(p-aminobenzolszulfonil)-3-butil-karbamid. Olvadás- 50 pont: 143—144 °C. Az 1. példában leírt eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő: Példa száma Op. c° Kitermelés (%) 3. l-metilkarbamoil-2-metoxikarbonilamino-benzimidazol 305—307 61,8 4. l-propilkarbamoil-2-metoxikarbonilamino-benzimidazol 307—310 72,6 5. l-ciklohexilkarbamoil-2-metoxikarbonilamino-benzimidazol 317—319 77*1 6. l-fenilkarbamoil-2-metoxikarbonilamino-benzimidazol 306—307 76,5 7. l-p-klórfenilkarbamoil-2-metoxikarbonilamino-benzimidazol 326—328 89*1 8. l-(3’,4’-diklórfenil)-karbamoil-2-metoxi-karbonilamino-benzimidazol 330—331 92,1 9. l-metilkarbamoil-2-etoxikarbonilamino-benzimidazol 274—275 59,9 2
