172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
3 172304 4 amino- vagy hidroxil-csoportot, vagy védett amino-csoportot jelent. Az említett „védett” amino-csoporton valamely, a peptidkémiában az amino-csoportok megvédésére szokásosan alkalmazott, könnyen eltávolítható csoporttal védett amino-csoportot értünk. Ilyen védőcsoportok például az alkilkarbonil-csoportok, így a formil-, acetilvagy propionil-csoportok, az alkoxikarbonil-csoportok, így a ter.-butoxikarbonil-csoport, az alkoxialkilkarbonil-csoportok, így a metoxiacetil- vagy metoxipropionilcsoportok, valamely helyettesített alkoxikarbonil-csoport, így a triklóretoxikarbonil-csoport, helyettesített alkilkarbonil-csoport, így monoklórmetil-karbonil-, monoklóretil-karbonil-, diklórmetil-karbonil-, diklóretil-karbonil-, triklórmetil-karbonil-, triklóretil-karbonilvagy triklórpropil-karbonil-csoport, valamely aralkiloxikarbonil-csoport, így a benziloxikarbonil-csoport, valamely helyettesített araíkiloxikarbonil-csoport, így a p-nitrobenziloxikarbonil-csoport. Még valamely protonnal védett amino-csoport szintén e megjelölés körébe tartozik. R2 amino- vagy hidroxil-csoportot vagy védett amino-csoportot képvisel. Ez utóbbi csoport valamely amino-csoporttá például redukcióval, oxidációval vagy hidrolízissel enyhe reakciókörülmények között, amelyek esetében a cefem-gyűrű nem károsodik, átalakítható csoport, valamint a fent említett védett amino-csoport lehet. Az amino-csoporttá átalakítható csoportok ugyanazok lehetnek, amelyeket az R1 szubsztituens amino-védőcsoportjaival kapcsolatban felsoroltunk, vagy pedig egy = NR5 képletű csoport, amelyben R5 hidroxil-csoportot vagy a későbbi példákban bemutatott módon védett hidroxil-csoportot jelent. Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületek R2 szubsztituense = NR5 csoport, akkor ezek a vegyületek a VII általános képletnek felelnek meg, amelyben a többi szubsztituens jelentése azonos a fent megadottakkal. A cefem-vegyületek 3-as helyzetében lévő szubsztituensekként általában olyan csoportokat alkalmazhatunk, amelyek a fermentációval előállított cefalosporinok megfelelő részében találhatók vagy ezekből könynyen leszármaztat hatók. Ennélfogva ezek a szubsztituensek a —CH2R4 általános képlettel ábrázolhatok, ahol R4 jelentése hidrogénatom, karbamoiloxi-csoport, 2—4 szénatomos aciloxi-csoport, vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített tetrazoliltio-, oxadiazoliltio-, tiadiazoliltio- vagy triazoliltio-csoport. Ezek közül példaképpen megemlítjük az acetiloxi-, a propioniloxi- és a butiriloxi-csoportot, továbbá az 1,2,3-tiadiazolil-, az 1,2,4-tiadiazolil-, az 1,3,4-tiadiazolil-, az 1,2,5-tiadiazolil-, az 1,2,3-oxadiazolil-, az 1,2,4- -oxadiazolil-, az 1,3,4-oxadiazolil-, az 1,2,5-oxadiazolil-, az 1,2,3-triazolil-, az 1,2,4-triazolil-, az lH-tetrazolil- és a 2H-tetrazolil-csoportot, valamint a heterociklusos csoportok rövidszénláncú alkil-csoportokkal, így metil-, etil- és propil-csoporttal helyettesített változatait. A kénatom a cefem-gyűrűben oxido-tipusú lehet. A karboxil-csoport a cefem-gyűrű 4-es helyzetében szabad típusú, vagy valamely nem-toxikus kationnal, így nátriummal, káliummal vagy hasonlókkal alkotott só, valamely bázisos aminosavval, így argininnel, ornitinnel, lizinnel, hisztidinnel vagy hasonlókkal, vagy valamely polihidroxialkilaminnal, így N-metilglukaminnal, dietanolaminnal, trietartolaminnal, trihidroximetilaminometánnal és hasonlókkal alkotott só lehet. Más változatban a karboxil-csoport valamely biológiailag aktív észter-származék lehet, amely a vérszint növelését és/ vagy a hatásidő növekedését segíti elő. Erre a célra használható észtermaradékokként például az alkoximetil- és a-alkoxietil-csoportot, valamint más a-alkoxi-a-helyettesített metil-csoportokat, például metoximetil-, etoximetil-, izopropoximetil-, a-metoxietil- vagy a-etoxietil-csoportot, továbbá az alkiltiometil-csoportokat, például a metiltiometil-, etiltiometil- vagy izopropiltiometil-csoportot ; és az aciloximetil- vagy az a-aciloxi-a-helyettesített metil-csoportokat, például a pivaloiloximetil- vagy az a-acetoxibutil-csoportot, említjük meg. Így az (I) általános képletű cefem-vegyületek előnyös képviselői azok a vegyületek, amelyekben a —CH2R4 általános képletű csoport metil-, acetoxi-metil-, (1-metiltetrazol-5-il)-tiometil-, (l,2,3,triazol-5-il)-tiometilvagy (2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek valamennyien újak és antibiotikumokként alkalmazhatók. Az ismert cefalosporinokhoz vagy penicillinekhez hasonlóan az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek mindegyike beadható injekció, kapszula, tabletta, granulátum, oldat, szuszpenzió vagy szilárd formában, szükség esetén valamely fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal vagy töltőanyaggal, általában olyan anyagokkal együtt, amelyeket a gyógyszerkészítésnél alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek, például a 7«-metoxi-7 ß-(2-aminotiazol-4-ilglici lamido)-3 -( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-nátrium intramuszkulárisan napi 5—20 mg/kg testsúly adagokban, napra elosztva 3—4 alkalommal adható be, és a légzőszervi fertőzések, vízeletvezető rendszer és hasonló szervek fertőzései ellen hatásosak. Az (I) általános képletű cefem-vegyületeket a találmány értelmében például a következő módszerekkel állíthatjuk elő: a) Az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek reakciói E reakcióban szereplő (VI) általános képletű kiindulási vegyület karboxil-csoportja valamely alkálifémmel vagy egy szerves aminnal alkotott só formájában, például nátriummal vagy káliummal, vagy trietilaminnal alkotott sóként, vagy valamely észterként lehet jelen, amely könnyen átalakítható szabad karboxil-csoporttá, így enyhe reakciókörülmények között valamely savval vagy alkálival, vagy redukcióval, ilyen észter például ß-metilszulfoniletil-, trimetilszilil-, dimetilszilenil-, benzhidril-, ß,ß,ß-trikl0retil-, fenacil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil- vagy metoximetil-csoporttal való észterezéssel kapott észter. Az (V) általános képletű másik kiindulási vegyületek reakcióképes származékai a savhalogenidek, savanhidridek, kevert savanhidridek, ciklusos karboxianhidridek, aktív amidok vagy észterek. Ezt a reakciót előnyösen és simán valamely oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer például az általában alkalmazott oldószerek válamelyike vagy ezek elegye lehet, a követelmény csupán az, hogy ne avatkozzék be a reakcióba. Ilyen oldószerek például a víz, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, kloroform, diklórmetán, diklóretilén, dimetilformamid, dimetilacetamid és a dimetilszulfoxid. A twtkcióelőnyösen vitelezhető ki, ha valamely bázist, így piridint, trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
