172300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etilén-származékok előállítására
3 172300 4 és (la) általános képletekben R1 Hét—(CH2)m—Z— —(CH2)n csoportot jelent. Az (I) általános képletben R előnyösen metil-csoportot vagy Hét—(CH2)—S—CH2—CH2-csoportot, Z kénatomot, m = 1, n pedig 2 értékű számot jelent. Hét legelőnyösebben 4-imidazolil-, 2-tiazolil-, 3-izotiazolilvagy 2-piridil-csoportot képvisel, amelyek adott esetben metil-csoporttal, halogénatommal vagy aminocsoporttal lehetnek helyettesítve. X előnyösen nitrovagy ciano-csoport és Y hidrogénatom is lehet. Különösen hasznos vegyületek a következők : l-nitro-2-metilamino-2-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio) etilaminoj-etilén, l-nitro-2-metilamino-2-[-2-(3-bróm-2-piridilmetiltio) etilaminoj-etilén, l-nitro-2,2-bisz[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)etilaminoj-etilén, l-nitro-2,2-bisz-[2-(3-bróm-2-piridilmetiltio)etilamino]-etilén, l-nitro-2-metilamino-2-[(2-tiazolilmetiltio)etilamino]-etilén és l-nitro-2,2-bisz-[2-(2-tiazolilmetiltio)etilamino]-etilén. Egy a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló általános módszert az (I) reakcióvázlat mutat be. A kiinduló anyag egy (V) általános képletű vegyület, ahol Q kénatom, és R2 valamely rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metil-csoport. Az (V) általános képletű vegyületet egy egyenértéksúlynyi R‘NH2 vagy RNH2 képletű aminnal reagáltatunk — e képletekben R1 és R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik — így a (Via) vagy (VIb) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyeket rendre RNH2 vagy R'NHj aminnal hozzuk reakcióba és így az (la) általános képletű vegyülethez jutunk. Abban az esetben, ha R és R1 jelentése egyezik, a reakciót egyetlen lépésben elvégezhetjük oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet két egyenértéknyi R'NH2 képletű aminnal reagáltatjuk és így az (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (I) reakcióvázlaton bemutatott reakciókat megfelelő oldószerben vagy, különösen, ha R jelentése R1 jelentésével egyezik,oldószernélkülmérsékeltenemelt hőmérsékleten, például 90—150 C°-on vitelezhetjük ki. Az (V) általános képletű közbenső vegyületeket, amelyekben Q kénatom, így a (2) reakcióvázlatnál az (Va) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű metánt valamely erős bázissal, így nátriumhidriddel vagy nátriumhidroxiddal kezelünk és széndiszulfiddal reagáltatunk, amelynek eredményeképpen a (VIII) általános képletű vegyülethez jutunk. Ha ezt a vegyületet R2Hal képletű alkil-halogeniddel kezeljük, a kívánt (Va) általános képletű vegyületet kapjuk. Egy, az (la) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló más eljárásváltozatot mutat be a (3) reakcióvázlat. A (VII) általános képletű helyettesített metánt valamely erős bázissal, így nátriumhidriddel vagy nátriumhidroxiddal, való kezelés után RN=C=S általános képletű izociánsavészterrel reagáltatjuk — e képletben R valamely rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel — és így a (IX) általános képletű vegyületet kapjuk, ezt R2Hal képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk és így a (X) általános képletű. vegyülethez jutunk, ahol R rövidszénláncú alkil-csoportot képvisel. Ennek a (X) általános képletű vegyületnek R2NH2 aminnal való reakciója szolgáltatja a kívánt (la) általános képletű vegyületet. Az (1) és (3) reakcióvázlatokon bemutatott reakciók végső szakaszában a (XIII) és a D általános képletű vegyületeket reagáltatjuk egymással. E képletekben B RNH- vagy R'NH- képletű csoportot; D valamely R'NH2 vagy RNH2 képletű vegyületet képvisel, ahol X, Y, R és R1 jelentése az (la) általános képletnél megadottakkal egyezik, Q és R2 az (V) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkezik azzal a megszorítással, hogy amennyiben B jelentése RNH-csoport, D-nek R'NH2 képletű vegyületet kell jelentenie. Az R'NH2 általános képletű amin előállítását az 1,305.547 és az 1,338.169 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásainkban ismertettük. Ahogy az előzőekben kifejtettük, az (I) általános képletű vegyületek az állati szervezetben bizonyos „antihisztaminokkal”, így mepiraminnal, nem blokkolható hisztaminhatásokkal ellentétes farmakológiai hatást mutatnak. Ezek a vegyületek például szelektív módon gátolják a gyomorsavkiválasztást uretánnal érzéstelenített patkányok átöblített gyomrából. Hasonlóképpen e vegyületek működése bizonyos esetekben más szövetekben, amelyek Block és mtsai előzőekben említett írása szerint H—2 receptorok, hisztaminhatásokkal ellentétes hatásukkal bizonyítható. Ilyen szövetek példáiként a tengerimalac átöblített izolált szívpitvara és az izolált patkány-uterus említhető. A találmány szerinti vegyületek gátolják a pentagrasztrinnal vagy táplálékkal stimulált gyomorsavkiválasztást is. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények aktivitási szintjét érzéstelenített patkányoknál mért hatásos dózistartomány mutatja, amely testsúlykilogrammonként 0,5 és 256 mikromól között van. A találmány szerinti vegyületek némelyike e kísérlet során 1—10 mikromól/kg-os adag esetén 50%-os gátlást mutat. Terápiás használatra a gyógyászatilag hatásos találmány szerinti vegyületeket rendszerint olyan gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzák, amelyek valamely fontos hatóanyagként legalább egy találmány szerinti alapvegyületet vagy annak valamely gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós sóját és valamely gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaznak. Ilyen addíciós sók a hidrogénkloriddal, a hidrogénbromiddal, a hidrogénjodiddal, a kénsavval és a maleinsavval alkotott sók. Az alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyagok például szilárdak vagy folyékonyak lehetnek. Szilárd vivőanyagok példáiként a laktóz, a terra alba, a szacharóz, a talkum, a zselatin-agar, a pektin, az arabmézga, a magnéziumsztearát a sztearinsav és hasonlók említhetők. Folyékony vivőanyagokként például a szirup, a földimogyoróolaj, az olívaolaj, a víz és hasonlók nevezhetők meg. A találmány szerinti hatóanyagok különböző gyógyszerészeti alakokban készíthetők el. Amennyibén szilárd vivőanyagot használunk, a készítmény tablettázható, por vagy szemcse alakjában keményzselatin-kapszulákba tölthető, de készíthető pasztilla vagy szögletes tabletta alakjában is. A szilárd vivőanyag mennyisége tág határok között változik, előnyösen 25 mg és 1 g között mozog. Amennyiben folyékony vivőanyagot használunk, a készítmény szirup, emulzió, lágy-zselatin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
