172292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditiepino (1,4) (2,3-c)pirrol-származékok előállítására
7 172292 8-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-cJpirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 20.2 g 6,7-dihidro-5H-ditiepino[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet difeniléterben 160 -on 0,5 ml vízmentes ecetsav jelenlétében 12,8 g 2-amino-5-klór-piridinnel reagáltatva, 27,4 g 7-(5-klór-2-piridil)-6,8-dioxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 234°. 17.2 g 7-(5-klór-2-piridil)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt metanol és tetrahidrofurán 1:5 térfogatarányú elegyében —20 és +2° közötti hőmérsékleten 2,1 g nátriumbórhidriddel reagáltatva, 10,5 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 168°. 3. példa A 2. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagokként 7,9 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt és 48,0 g 1- -klórkarbonil-4-etil-piperazin-hidrokloridot használunk, és 250 ml metilénklorid és 100 ml vízmentes piridin keverékében, 40 ml trietilamin jelenlétében dolgozunk. A terméket 15 ml acetonitrilből átkristályosítva, 4,7 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-[(4-etil-l-piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 130°. Az l-klórkarbonil-4-etil-piperazin-hidrokloridot 74,6 g 1-etil-piperazinból és 129,0 g foszgénből 500 ml dietiléterben 0°-on állíthatjuk elő. így 115,7 g 1-klórkarbonil-4-etil-piperazin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 270° (bomlik). 4. példa A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 7,9 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt és 51,5 g 4-allil-l-klórkarbonil-piperazin-hidrokloridot 40 ml tietilamin jelenlétében 250 ml metilénklorid és 100 ml vízmentes piridin keverékében használva, és a terméket 15 ml acetonitril és 50 ml izopropiléter elegyéből átkristályosítva, 5,8 g 6-[(4-allil-l-piperazinil)-karboniloxi]-7-(5-klór-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6 H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 139°. 63,0 g 1-allil-piperazinból és 99 g foszgénből 400 ml dietiléterben 0°-on 86,1 g 4-allil-l-klórkarbonil-piperazin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 200° (bomlik). 5. példa 10,3 g 6-hidroxi-7-(5-metil-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol és 63,0 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 350 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10°-on egymás után hozzáadunk 56 ml trietilamint és 140 ml vízmentes piridint. A reakciókeveréket 50°-on 15 óra hosszat melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 250 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist 250 ml, 2 n nátriumhidroxid-oldattal egyszer és összesen 1,5 liter desztillált vízzel hatszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot 75 ml forró etanolban oldjuk, és az oldathoz 75 ml izopropilétert adunk, majd 15 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és összesen 10 ml jéghideg etanollal kétszer és összesen 30 ml izopropiléterrel háromszor mossuk. A kapott 8,0 g terméket (olvadáspontja 144°) 60 ml forró etanolban oldjuk, és az oldathoz 30 ml izopropilétert és 0,5 g aktívszenet adunk. A forró oldatot szűrve, majd 2 -on 4 óra hosszat hűtve, a kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 6 ml jéghideg etanollal kétszer és összesen 60 ml izopropiléterrel háromszor mosva és 0,2 Torr nyomáson szárítva, 6,0 g 6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-7- -(5-metil-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 145°. A kiindulási anyagként használt 6-hidroxi-7-(5-metil-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol a következő módon állítható elő: 14,1 g 6,7-dihidro-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet 0,5 ml ecetsav jelenlétében 7,6 g 2-amino-5-metil-piridinnel difeniléterben 200°-on reagáltatva, 19,4 g 6,8-dioxo-7-(5-metil-2-piridil)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,- 6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 270°. 19,4g6,8-dioxo-7-(5-metil-2-piridil)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt tetrahidrofurán és metanol 5: 1 térfogatarányú elegyében — 20 és T- 2° közötti hőmérsékleten 5,1 g nátriumbórhidriddel reagáltatva, 12,5 g 6-hidroxi-7-(5-metil-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,- 8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 128°. 6. példa 14.1 g 6-hidroxi-7-(5-nitro-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol és 78,0 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 430 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10°on egymásután hozzáadunk 69,5 ml trietilamint és 174 ml vízmentes piridint. A reakciókeveréket 15 óra hosszat 45°-on melegítjük, majd lehűtjük, és 500 ml desztillált vizet és 100 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist összesen 900 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat összesen 1 liter desztillált vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékhoz 150 ml acetonitrilt adunk, és az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. Az oldhatatlan kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 30 ml jéghideg acetonitrillel háromszor, majd összesen 20 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 20 Torr nyomáson bepárolva, 15,9 g terméket kapunk. Olvadáspontja 180°. Ezt a terméket 480 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 40 ml jéghideg acetonitrillel mosva és 0,2 Torr nyomáson bepárolva, 10,4 g 6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-7-(5-nitro-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino [1.4] [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 182°. A kiindulási anyagként használt 6-hidroxi-7-(5-nitro-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino [1.4] [2,3-c]pirrolt a következő módon állítjuk elő. 15.1 g 6,7-dihidro-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavan-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
