172292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditiepino (1,4) (2,3-c)pirrol-származékok előállítására
172292 4 dául 1,2-dimetoxi-etánban vagy dimetilformamidban, 20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A 2,3-dimerkapto-maleinsavdinitril-dinátriumsót H. R. Schweizer módszere [Helv. Chim. Acta, 52, 2228 (1969)] szerint állíthatjuk elő. Azokat a II általános képletű piperazinokat, amelyek képletében R alkanoilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy foszgént toluolos oldatban — 5°-on egy Ví általános képletű piperazinnal — ebben a képletben Rj a megfelelő alkanoil-csoportot jelenti — reagáltatunk. A VI általános képletű vegyületct az amidok előállítására szokásosan használt módszerekkel piperazinból állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy VII általános képletű savat — ebben a képletben R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy a sav valamely származékát, például halogenidjét, észterét, anhidridjét, vegyes anhidridjét, amidját vagy azidját piperazinnal reagáltatjuk. A VI általános képletű reakcióterméket az egyidejűleg keletkezett diszubsztituált piperazintól fizikai vagy kémiai módszerekkel ismert módon választhatjuk szét. A találmány szerint az I általános képletű új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VIII általános képletű piperazint — ebben a képletben R3 hidrogénatomot vagy alkil- vagy alkenilcsoportot jelent — vagy egy VI általános képletű piperazint egy IX általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk — ebben az utóbbi képletben A a fenti jelentésű, és Ar adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent —. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például acetonitrilben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A IX általános képletű vegyes karbonátot úgy állíthatjuk elő, hogy egy X általános képletű klórformiátot — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót általában bázisos szerves oldószerben, például piridinben vagy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázisos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. A találmány értelmében azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R alkanoilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy VII általános képletű savat vagy reakcióképes származékát, például halogenidjét, előnyösen kloridját vagy anhidridjét, vegyes anhidridjét, amidját vagy azidját olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, azaz egy XI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben A a fenti jelentésű. Ha VII általános képletű savat használunk, akkor a reakciót általában iners szerves oldószerben, például acetonitrilben, metilénkforidban, dimetilformamidban vagy etilacetátban, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid vagy N,N-karbonil-diimidazol jelenlétében, 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a VII általános képletű sav halogenidjét, előnyösen savkloridját használjuk, akkor a reakciót szerves oldószerben, például metilénkloridban, savmegkötőszer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a VII általános képletű sav anhidridjét vagy vegyes savanhidridjét használjuk, akkor a reakciót általában 30 és 100 °C közötti hőmérsékleten, melegítéssel hajtjuk végre. Ha a VII általános képletű sav amidját használjuk, akkor a reakciót 100 °C-nál magasabb hőmérsékleten, melegítéssel hajtjuk végre, és adott esetben szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben és előnyösen jód jelenlétében dolgozunk. Ha a VII általános képletű sav azidját használjuk, akkor a reakciót rendszerint szerves oldószerben, például dioxánban magnéziumoxid jelenlétében, 25 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A XI általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy klórkarbonilpiperazint egy III általános képletű vegyülettel, vagy piperazint egy IX általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk. A XI általános képletű vegyületet egy XII általános képletű vegyületből is előállíthatjuk — ebben az utóbbi képletben A a fenti jelentésű — úgy, hogy azt 0 és — 10 °C közötti hőmérsékleten trifluorecetsavval reagáltatjuk. A XII általános képletű vegyületet 4-klórkarbonil-l-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin és egy III általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában szerves oldószerben, például metilénkloridban, savlekötőszer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A 4-klórkarbonil-l-(terc-butoxi-karbonil)-piperazint úgy állíthatjuk elő, hogy toluolos oldatban foszgént — 5 °C-on l-(terc-butoxi-karbonil)-piperazinnal reagáltatunk. Az l-(terc-butoxi-karbonil)-piperazint piperazin-hidroklorid és terc-butil-azidoformiát reakciójával állíthatjuk elő. Az I általános képletű új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a só kristályosításával, majd lúgos közegben való elbontásával tisztíthatjuk; ilyen körülmények között az anion természete érdektelen, és csak annak a feltételnek kell eleget tennie, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosodó legyen. Az I általános képletű vegyületek, különösen azok, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, savakkal savaddíciós sókká alakíthatók. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az I általános képletű új vegyületeket alkalmas oldószerben savakkal reagáltatjuk. Szerves oldószerként például alkoholokat, ketonokat, étereket vagy klórozott szénhidrogéneket használhatunk. A keletkezett só adott esetben az oldat bepárlása után kikristályosodik, és szűréssel vagy dekantálással különíthető el. A találmány szerinti új vegyületeknek és adott esetben savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Különösen nyugtatószerekként, görcsoldószerekként, izomlazítószerekként és altatószerekként hasznosak. Egerekkel végzett állatkísérletekben a vegyületek 1 és 100 mg/kg közötti perorális adagmennyiségben mutatkoztak hatásosaknak, különösen a következő vizsgálatok során: Tadeschi és munkatársai módszere [J. Pharmacol., 125, 28 (1959)] szerint végzett elektromos ütésvizsgálat; Everett és Richards módszeréhez [J, Pharmacol., 81, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
