172280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-tieno- piridin-származékok előállítására
3 172280 4 metoxi-vegyületeket alakítják ki, majd a metoxi-csoportot hidrolízissel hidroxil-csoporttá alakítják. A találmány értelmében egyszerű és jó hozamhoz vezető eljárást kívánunk biztosítani az (la) általános képletű vegyületek, valamint (1b) általános képletű izomerjeik előállítására, amelyekben a benzolgyűrű 2-es vagy 4-es helyzetéhez hidroxil-csoport kapcsolódik. A találmány szerint az (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy valamely (lia) általános képletű tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-származékot — ahol R, jelentése a fenti —, illetve ezek (Ilb) általános képletű tetrahidro[2,3-c]piridin-izomerjeit — ahol R, jelentése a fenti — formaldehiddel és egy (III) általános képletű fenol-származékkal reagáltatjuk — ahol R2 és R3 jelentése a fenti. Amennyiben a (III) általános képletű fenol-származékokban legalább az egyik orto-helyzet szabad, a fenti (Mannich-típusú) reakció a fenol-származék orto-helyzetén zajlik le, míg a mindkét orto-helyzetben szubsztituenst hordozó fenol-vegyületek esetén a reakció a para-helyzetben megy végbe. A legalább egy szabad orto-helyzetet tartalmazó fenol-vegyületeken végbemenő Mannich-reakciót az 1. reakcióegyenleten mutatjuk be. A kapott termékekben az R2 és R3 szubsztituens adott esetben a benzolgyűrű 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetéhez kapcsolódik. Amennyiben (III) általános képletű reagensként szubsztituálatlan fenolt vagy policiklusos fenolokat, például ß-naftolt használunk fel, szintén a fenti reakció megy végbe. Ha (III) általános képletű reagensként olyan fenolvegyületeket használunk fel, amelyekben az R2 és R3 szubsztituens egyaránt a hidroxil-csoporthoz viszonyított orto-helyzethez kapcsolódik, a Mannich-reakció a benzolgyűrű para-helyzetében megy végbe. Ezt a reakciót a 2. reakcióegyenleten mutatjuk be. A találmány értelmében a kondenzációs reakciót előnyösen szerves oldószer, például etanol, propanol vagy dioxán jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen megnövelt hőmérsékleten, így 50 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A legjobb eredményeket akkor érhetjük el, ha a reakciót körülbelül 80 C°-on végezzük. A reakciót előnyösen állandó keverés közben 2—20 órán át folytatjuk. A formaldehidet polimerizációs termékei, például polioximetilének formájában is felhasználhatjuk. A kapott terméket tisztítás céljából például szerves oldószerből átkristályosíthatjuk; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a terméket először sójává alakítjuk, a kapott sót mossuk, szárítjuk, majd adott esetben szerves oldószerből átkristályosítjuk. Ennek megfelelően a találmány oltalmi köre az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek sóinak előállítására is kiterjed. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5-(3,5-Dimetil-4-hidroxi-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin előállítása 6,1 g (44 mmól) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin, 5,4 g (44 mmól) 2,6-dimetil-fenol, 2,7 g (90 mmól) polioximetilén és 50 ml dioxán elegyét 3 órán át 80 C°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. A 158 C°-on olvadó 5-(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint 48%-os hozammal kapjuk. 2. példa 5-(2-Hidroxi-5-nitro-benzil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin előállítása 6,3 g (41 mmól) 6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin, 5,7 g (41 mmól) p-nitro-fenol, 2,5 g (83 mmól) polioximetilén és 50 ml dioxán elegyét 4 órán át 80 C°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot éterben oldjuk, és az oldathoz 0,5 mólekvivalens oxálsav etanolos oldatát adjuk. A kapott terméket leszűrjük, forrásban levő, 1: 3 arányú metanol—víz-eleggyel mossuk, ismét szűrjük, végül szárítjuk. 214 C°-on olvadó 5-(2-hidroxi-5-nitro-benzil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-szemioxalátot kapunk ; hozam : 27%. 3. példa 6-(2-Hidroxi-5-klór-benzil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin előállítása 6,0 g (39,2 mmól) 7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin, 5,05 g (39,2 mmól) p-klór-fenol, 2,36 g (78,5 mmól) polioximetilén és 70 ml dioxán elegyét 15 órán át 80 C°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot 2 n vizes sósavoldatban felvesszük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot 0,5 mólekvivalens oxálsav etanolos oldatában felvesszük. A kapott terméket leszűrjük, és etanol és dimetilformamid elegyéből átkristályosítjuk. A 170 C°-on olvadó 6-(2-hidroxi-5-klór-benzil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3- -cjpiridin-szemioxalátot 38%-os hozammal kapjuk. 4. példa 6-(2-Hidroxi-5-ciano-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin előállítása 1 g (7,2 mmól) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin, 0,9 g 95%-os tisztaságú p-ciano-fenol ( = 7,2 mmól), 0,43 g (14,4 mmól) polioximetilén és 20 ml dioxán elegyét 4 órán át 80 C°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot 2 n vizes sósavoldatban felvesszük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropiléter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. A 134 C°-on olvadó 6-(2-hidroxi-5-ciano-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint 23%-os hozammal kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
