172248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anthelmintikus hatású 2-karbalkoxiamino-benzimidazol származékok előállítására 172250 Berendezés gyűrű alakú horonnyal ellátott karmantyúk kialakítására műanyagcsöveken
<N ri 7 172248 8 2-karbometoxiamino-5(6)-(3-metoxi-fenilszulfonil)-benzimidazol. 2-karbometoxiamino-5(6)-(2-metoxi-fenilszulfonil)-benzimidazol, 2-karbometoxiamino-5(6)-(4-propoxi-fenilszulfonil)--benzimidazol, 2-karbometoxiamino-5(6)-(4-izopropoxi-fenilszulfonil)-benzimidazol, 2-karbometoxiamino-5(6)-(4-butoxi-fenilszulfonil)-benzimidazol, 2-karbometoxiamino-5(6)-(4-izobutoxi-fenilszulfonil)-benzimidazol,-karbetoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazol,-karbopropoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazol. 2-karbo-izopropoxiamino-5(6)-feniIszulfoniloxi-benzimidazol, 2-karbobutoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazol, 2-karbo-izobutoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazol, 2-karbo-terc-butoxianaino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazol, 2-karbetoxíamino-5(6)-(3-trifluormetil-fenilszulfoniloxi)--benzimidazol, 2-karbo-izopropoxiamino-5(6)-(3-trifluormetil-fenilszulfoni!)-benzimidazol, 2-karbo-bisz-butoxiamino-5(6)-(2-trifluormetil-fenil-szulfonil)-benzimidazol. A 2-karbalkoxiamino-benzimidazol-származékok értékes kemoterápiás gyógyszerek és jól beváltak élősdiek, így bélférgek és májmétely okozta megbetegedések leküzdésére humán- és állatgyógyászatban. Különösen hatásosnak bizonyultak számos bélféreg, például Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris és Heterakis ellen. Különösen erős a hatás a gyomor-bélhuzam sztrongilidesei ellen, amelyekkel különösen a kérődző állatokvannak fertőzve. Az állatok fertőzöttsége óriási gazdasági károkat okoz, emiatt a találmány szerinti vegyületeket főként az állatgyógyászatban alkalmazzuk gyógyszerként. Az 1 általános képletű benzimidazol-származékokat a megbetegedés komolyságától függően 1 kg testsúlyra számítva 0,5 és 50 mg dózisban, 1—14 napig adagoljuk. A perorális adagolásra tabletta, drazsé, kapszula, por, granulátum vagy paszta jön számításba, ezek a hatóanyagon kívül segédanyagot és vivőanyagot, így keményítőt, cellulózport, talkumot, magnéziumsztearátot, cukrot, zselatint, kalciumkarbonátot, finomeloszlású kovasavat, karboximetilcellulózt vagy hasonló anyagokat tartalmaznak. A parenterális adagolásra oldatok, például olajos oldatok jönnek számításba, amelyek szezámolaj, ricinusolaj, vagy szintetikus trigliceridek alkalmazásával készülnek, adott esetben antioxidánsként tokoferol és/vagy felületaktívanyagok, így szorbitánzsírsavészterek hozzáadásával. Emellett vizes szuszpenziókat alkalmazunk, amelyeket etoxilezett szorbitánzsírsavészterek, adott esetben sűrítőszerek, így polietiléngiikol vagy karboximetilcellulóz segítségével állítunk elő. A találmány szerinti hatóanyagok koncentrációja az előállított készítményekben az állatgyógyászatban alkalmazott szerek esetében a 2 és 20 súly%, a humángyógyászatban alkalmazott szerekben a hatóanyagok koncentrációja 20 és 80 súly%. Az eljárással előállított termékek nem csupán szájon át adagolhatok, hanem parenterálisan is jól fejtik ki hatásukat 2 mg/kg-ig terjedő dózisban. Ezáltal az összehasonlítható benzimidazol-származékokhoz, főként az ismert 5(6)-helyettesített 2-benzimidazol-karbamátokhoz képest sokkal hatásosabb. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek hatásának megállapítása céljából a kemoterápiás vizsgálatokat körülbelül 30 kg testsúlyú birkáknál végeztük, amelyeket kísérleti úton Haemonchus contortus, illetve Trichostrongylus colubriformis lárváival fertőztünk. A kísérleti állatokat csempézett ólakban tartjuk, amelyeket naponta alaposan megtisztítunk. A lappangási idő letelte után (ez az időszak az élősdiek fertőzése és nemi érettsége közötti időszaknak felel meg, amikor petét vagy lárvát kezdenek rakni) a Wetzel szerint módosított McMaster-eljárással [Tierärtzliche Umschau 6, 209—210 (1951)] 1 g bélsárban található peteszám alapján állapítjuk meg. Közvetlenül ezt követően a kísérleti állatokat általában minden egyes hatóanyag esetében 4—8 állatot, legalább azonban 2 állatot, kezelünk. A kísérleti állatoknak a hatóanyagot mindenkor 10 ml 1%-os tilóz szuszpenzió alakjában adagoljuk. A kezelés 7., 14. és 28. napján az előbb megadott módszerrel az 1 g bélsárban levő peteszámot meghatározzuk és kiszámítjuk a %-os csökkenést a kiindulási értékhez képest, amely a kezelés előtti fertőzöttségnek felel meg. A következő táblázatban a kísérlet során kapott eredményeket mutatjuk be. Hatásként a bélsárban levő peteszám %-os csökkenését adjuk meg. Táblázat Példaszám Dózis Alkalmazási mód Hatás í. 5 mg/kg perorális 100% 3. 15 mg/kg perorális >90% 4. 5 mg/kg szubkután 75% 5. 15 mg/kg perorális 95% 11. 5 mg/kg perorális 80% 12. 2,5 mg/kg szubkután >90% 13. 5 mg/kg perorális >95% 14. 5 mg/kg perorális 90% 19. 5 mg/kg perorális 100% 20. 15 mg/kg perorális 80% 21. 5 mg/kg perorális 100% 23. 5 mg/kg perorális >95% 24. 5 mg/kg szubkután >95% 1. példa 5,0 g 3-karbometoxiamino-7-(l H-2,l,4-benzotiadiazin)-szulfonsav-fenilészter és 7,5 g trifenilfoszfin keverékét 600 ml kloroformban 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet erősen bepároljuk és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadék mosása és szárítása után 3,2 g 2-karbometoxiamino-5(6)-benzimidazol-szulfonsav-fenilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 242 °C (bomlik). A megfelelő 3-karbalkoxiamino-l H-2,l,4-benzotia-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
