172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
4. táblázat (XX) általános képletű vegyületek 31 172234 32 o VI N sg pz E 2^ “ I ° a k2 v «C S *£ h «Ç* Eaa © 8,3 m m O 00 íN *n «n OS »n VO m oo" r-* 00 m <N >n rr Tf rt- c© in ^ íN © o' ©" 5 cT O O O oo t-» oo r- oo r*« r— r-» r-r^ r-* 8 o m 8 8 O in ÍN 00 On •n rin in rin r-»" in rr— SO rr<N CN ÍN íN ÍN Ç N Q tn O co I ^ N 2 to ^ rf + '•3+0+0+04-z a z **> PS ■ ?3 z oyo m uXu ?í? ? ? X z o u-S 3 1 Cl C 3 £) rN X X O X u ■— V * u 3 u 1 V 1 o II (6R,7R)-7-[2-Karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4- 5 -karbonsav (szín-izomer) 1,484 g (6R,7R)-7-amino-3-(l-metiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter és 0,743 g diciklohexilkarbodiimid 45 ml metilénkloriddal készített oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben, 15 10 perc alatt 0,97 g 2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2- -(fur-2-il)-ecetsav (szín-izomer) 20 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk, az elegyet 5 percig 15 keverjük, majd szűrjük. A szűrletet telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és víz 1:1 arányú elegyével, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk (minden esetben 25 ml mosófolyadékot alkalmazunk), szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,5 g habszerű mara- 20 dékot benzolban oldjuk, és 70 g szilikagéllel töltött oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot 10: 1 arányú benzol : etilacetát eleggyel eluáljuk, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A kapott 2,05 g habszerű maradékot etilacetátban old- 25 juk, és az oldatot könnyű benzinbe öntjük. 2,02 g (90%) (6R,7 R)-7 -[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il) -acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4- -karbonsav-difenilmetilésztert (szín-izomer) kapunk fehér, amorf szilárd anyag formájában, (a)“ = —102° 30 (c=0,99, kloroformban); Xmax (etanol): 278 nm (e = 19 800). 1,93 g így kapott terméket 7,7 ml trifluorecetsav és 1,9 ml anizol elegyében oldunk, az oldatot 10 percig 0 °C-on tartjuk, majd az elegyet 850 ml 1: 3 arányú 35 telített vizes nátriumkarbonát-oldat : víz elegybe öntjük. Az elegyet 10 percig keverjük, majd etilacetáttal mossuk, végül 200 ml etilacetáttal fedjük, és tömény sósavoldattal pH =2 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal 40 mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,54 g habszerű maradékot kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata alapján megállapítottuk, hogy a védőcsoport lehasadása nem ment teljes mértékben végbe. Ezért a terméket 4,3 ml trifluorecetsav és 1,1 ml anizol elegyében 45 oldjuk, az oldatot 15 percig 20 C°-on tartjuk, majd a terméket a fenti módon ismét elkülönítjük. 1,3 g habszerű maradékot kapunk, amit etilacetátban oldunk, és az oldatot könnyű benzinbe öntjük. 0,8 g (59%) fehér, amorf szilárd vegyületet kapunk, (a)“ — — 99° (c = 50 =1,05, acetonban), Xmax (0,1 mólos foszfátpufler, pH =6): 277 nm (e =21 900), vmax (nujol): 1780 cm-1, T (DMSO-d6) : 0,19 (d, NET), 4,14 (dd, 7-H), 5,30 (s, Ctf2COOH). A termék tehát (6R,7R)-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol- 55 -5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer). 27. példa 1 t • « r3 • o-i • íN 1 r3 35 ÍN íN íN ÍN Ù a Cm a C tj Cm a Cm a «J a 2 J ÍN rn Tf in VO pu a íN ÍN íN íN ÍN 28. példa ^0 (6R,7R)-3-Karbamoiloximetil-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav(szín-izomer) 60 ml etilacetát és 60 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat keverékében 2,08 g (6R,7R)-7-amino- 65 -3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilme-16
