172213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa, 17alfa- ciklopentilidéndioxi-9alfa- fluor- 11béta, 21-dihidroxi-pregna-1,4-dién,3,20-dion- 21- acetát és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
172213 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja : 1974. VIII. 12. Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1973. VIII. 17. (389 302) Közzététel napja: 1978. II. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. V. 31. (AE—421) Nemzetközi osztályozás: C 07 J 71/00 Feltalálók: Tulajdonos: Shultz Walter vegyész, Spring Valley, N. Y., American Cyanamid Company, Sieger George Madison, vegyész, Montvale, N. J., Wayne, N. J. Amerikai Egyesült Krieger Charles vegyész, Clifton, N. J., Államok Amerikai Egyesült Államok Eljárás 16a, 17x -ciklopentilidéndioxi-9a -fluor-11 ß, 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-acetát és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás egy új szteroid vegyület, a 16a,17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-l lß,21-dihiroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion-21-acetát és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy egyes gyulladások sikeresen kezelhetők szteroidokkal, nagy szükség van azonban a jelenlegieknél hatásosabb, helyileg alkalmazható szteroidokra. Azt találtuk, hogy a 16a,17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fiuor-11 ß,21 -dihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion-21- -acetát helyi alkalmazásra szánt készítményekben rendkívül erős gyulladásgátló hatást fejt ki. Ez a vegyület az érszűkítő teszt szerint sokkal hatásosabb, mint számos gyulladásgátló hatású helyi készítményben alkalmazott szteroid. A 16a, 17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-l lß,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion-21-acetátot a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy 16a,17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-11 ß,21 -dihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-diont ecetsavanhidriddel reagáltatunk egy tercier bázis jelenlétében, majd a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből. Tercier bázisként előnyösen piridint használunk. A reakcióelegyet mintegy 2,5 órán át keverjük, ezalatt a reakció lejátszódik. A kapott terméket előnyösen úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet jég és víz keverékébe öntjük a reakció lefutása után, és a kivált terméket kiszűrjük. A kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy a 9a-fluor-11 ß, 16a, 17,21 -tetrahidroxi-1,4-pregnadién-3,20- -diont („Triamcinolone” néven kereskedelmi forgalom-2 ban levő termék) szuszpenzióban perklórsavval és ciklopentanonnal kezeljük. A szuszpenziót tiszta oldat képződéséig keverjük, majd hidegen tároljuk. A kivált 16a,- 17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-l 1 ß,21 -dihidroxi-1,4- -pregnadién-3,20-diont szűréssel elkülönítjük, n-hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk. A 16a,17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-l lß,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion-21-acetátot helyi alkalmazásra szánt készítmények előállítására például 0,01% 0,5% mennyiségben alkalmazhatjuk; a vegyületet a szokásos gyógyászati készítményekbe, így kenőcsökbe, oldatokba vagy krémekbe belekeverjük. A szóbanforgó hatóanyagot tartalmazó találmány szerinti készítmény tetszés szerinti helyi alkalmazásra szánt kompozíció lehet, így oldat, szuszpenzió, öblítőfolyadék, kenőcs, krém, spray, por, hab, stb. A készítményeket a szokásos segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő, így pufiferként foszfát-, citrát- vagy tartarát-puffert alkalmazhatunk, felületaktív szerként polioxietilén-20-t vagy szorbitán-monooleátot (poliszorbát-80-t) használhatunk. Ez utóbbi oleinsavval különböző fokban, részlegesen észterezett szorbitanhidrid polioxietilén-étereinek és a felületi feszültséget csökkentő hidroxilezett tercier oktilfenol-formaldehid-polimemek a komplex keveréke. A készítmények konzerválószereket is tartalmazhatnak, így metil- és propilparabéneket (p-hidroxi-benzoesav metil-, ill. propil-észterét), káliumszorbátot, benzilalkoholt, stb. Lágyítószerként olajokat, viaszokat, zsírokat, stb. alkalmazhatunk, a krém- vagy kenőcs alapjaként fehér petróleumot, gyapjúzsírt (víz-5 10 15 20 25 30 172213 1
