172206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
9 172206 10 és 0° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ez idő elmúltával a reakciókeverékhez 5 ml metanolt adunk, és 30 percig keverjük. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, és a szüredékhez 10 ml vizet adunk. A kapott oldat pH-ját 6 n sósavval 1,5-re állítjuk be, majd 30 percig hidrolizáljuk. Ezután az oldat pH-ját trietilaminnal 5-re állítjuk be, majd éjjelen át 5—10°-on keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 50 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót egy óra hosszat keverjük. A kristályokat szűrőn elválasztva, etanollal mosva és szárítva, 3,0 g (63,0%) 7-[D(-)-<x-amino-p-hid-roxifenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 161—163° (bomlik). IR (KBtfcm"1^^ 1760,1685, 1600. 2.3,0 g 7-[D(-)-a-amino-p-hidroxifenilacetamido]-3- -[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav 29 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,95 g vízmentes káliumkarbonátot. Az oldódás bekövetkezte után hozzáadunk 15 ml etilacetátot, majd ennek oldódása után 15 perc alatt 0—5°-on hozzáadunk 1,35 g 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilkloridot, és a reakciókeveréket 30 percig 0—5°-on reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a vizes réteget elválasztjuk, és hozzáadunk 40 ml etilacetátot és 10 ml acetont, majd a kapott oldat pH-ját híg sósavval 2,0-re állítjuk be. Ezután a szerves réteget elválasztjuk, 10 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A száraz maradékot 10 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 60 ml 2-propanolt adunk. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, 2-propanollal mosva és szárítva, 3,27 g (80,7%) 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonilamino)-p-hidroxifenilacetamido]-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. IR (KBr) cm"1: vc_0 1775 (Iaktám), 1705 (—COOH), 1680, 16701 —CON ^[.4:7 arányú acetonitril—víz elegyből átkristályosítva 170—171°-on bomlik, 188—190°-on olvad. 20 ml acetonból és 5 ml n-butanolból álló oldószerkeverékben 3,0 g fentiek szerint kapott terméket oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 0,77 g 2-etilhexánsav-nátriumsó 20 ml n-butanollal készült oldatát. A reakciókeveréket egy óra hosszat keverjük, majd a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, acetonnal mossuk, és szárítjuk, mire 2,6 g (83,9%) 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonilamino)-p-hidroxifenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4- -karbonsav-nátriumsót kapunk. 2. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként ^~fD(-)-a-amino-p-hidroxifenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-A3-cefém-4-karbonsavat és 4-etil-2,3-dioxo-l•piperazinokarbonilkloridot használva, 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonilamino]-p-hidroxifenilacetamido)-3-karbamoiloximetil-A3-cefém-4-karbonsa- VM kapunk. Olvadáspontja 178—182° (bomlik). Kiter®dés 79,3%. IR (Kft-) cm-1: 1778, 1710. 1670. 5 10 15 20 Î25 30 35 40 45 50 55 60 6S 3. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 7-[D(-)-a-amino-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-A3-cefém-4-karbonsavat és 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonilkloridot használva, 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinokarbonilamino)-p-hidroxifenil-acetamido]-3-acetoximetil-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 168—174° (bomlik). Kitermelés 84,0%. IR (KBr) cm“1: vc_0 1770 (Iaktám) 1710 (—COOH), 1680, 1670 —CON \ 4. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 7-[D(-)-a-amino-p-hidroxifenilacetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat és 4- etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonilkloridot használva, 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinokarbonilamino)-p-hidroxifenilacetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 172—177° (bomlik). Kitermelés 82,5%. IR (KBr) cm“1: vc_0 1780 (Iaktám), 1710 (—COOH). 1685, 1672 —CON 5. példa 3,36 g D(-)-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonilamino)-p-hidroxifenilecetsavat 20 ml vízmentes metilénklorid és 5 ml dimetilformamid keverékében feloldunk, és az oldathoz hozzáadunk 1,33 g N,N-dimetilanilint. A reakciókeveréket — 15 és —10° közötti hőmérsékleten hűtjük, és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,14 g etilklórkarbonát 5 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát, majd ezen a hőmérsékleten 60 percig reagáltatunk. Másrészt 65 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk 2,72 g 7-amino-3-acetoximetil-A3-cefém-4-karbonsavat, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 3,04 g N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot. Az így kapott oldatot — 20°on hűtjük, és az előbbiek szerint előállított reakciókeverékbe öntjük. Ezután a reagáltatást 60 percig —10 és — 5° közötti hőmérsékleten, majd 60 percig + 5 és -I-10° közötti hőmérsékleten tovább folytatjuk. A reakciókeverékhez 5 ml metanolt adunk, és az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szüredékből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a száraz maradékot 100 ml víz és 50 ml etilacetát keverékében oldjuk, az oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5—8,0-ra állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk, és 80 ml etilacetát és 20 ml aceton keverékébe öntjük, majd a keletkezett oldat pH-ját híg sósavval 1,5-re állítjuk be. Ezután a szerves réteget elválasztjuk, vízzel alaposan mossuk, és az etilacetátos rétegből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott száraz maradékot 10 ml acetonban oldjuk, az oldathoz keverés közben 60 ml 2-propanolt adunk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 2-propanollal alaposan mosva és szárítva, 4,94 g (84,0%) 7-BX-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazi-5
