172183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-dezacetoxi-vinkrisztin és savaddíciós sói előállítására
7 172183 8 tömegszámnál jelentkezik, mely megfelel a összegképletnek. PMR-spektrum: A vegyület színképét a vinblasztinéval és vinkrisztinével összehasonlítva, megállapítottuk, hogy hiányzik a 4-acetoxi-csoportra jellemző,. a vinkrisztin és vinblasztin színképében 8 = 2,09 ppm-nél jelentkező csúcs. Jellemző csúcsok : 8 = 3,65 ppm karbometoxi protonok 8 = 3,81 ppm aromás OCH3 protonok 8 = 3,85 ppm karbometoxi protonok 8 = 8,30 ppm N-formil proton. 2. példa 4-dezacetoxi-vinkrisztin-monoszulfát Az 1. példa szerint előállított 7,0 g 4-dezacetoxi-vinkrisztint 20 ml metilénkloridban oldjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szárazmaradékot 30 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 1% kénsavat tartalmazó vízmentes etanollal 4-re állítjuk be. A szulfátsó kikristályosodása azonnal megindul. A kristályos oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált terméket leszűrjük, 30 ml vízmentes etanollal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 7,1 g (63,7%) 4-dezacetoxi-vinkrisztin-monoszulfát. IN8» = -+-30.3° (c = l, vízben); [»$5* = -f-42,0 (c = 1, metanolban). 3, példa 4-de2acetoxi-vinkrisztin 0,50 g (0,000655 mól) 4-dezacetoxi-vinblasztinszulfátot 15 ml.desztillált vízben oldunk. Az oldat pH-értékét tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatta! 8,5—9,0 pH-értékre állítjuk be és a felszabadult 4-dezacetoxi-vinblasztin bázist háromszor 10 ml kloroformmal kivonatoljuk. Az egyesített kioroformos extraktumokat nátriumszulfáttal vizmentesítjük, szűrjük és a szűrletel csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlás* maradékot (0,4 g 4-dezacetoxi- vinblasztin bázis) 30 ml 98%-os. hangyasavban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, az oldat feletti légteret oxigénnel átöblitjük és az oldatba 0,5 g platinakormot adagolunk be. Az oxidációs folyamat lefutása alatt (18—20 óra) állandó oxigén légtérről gondoskodunk és a reakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel ellenőrizzük. A reakció végén a reakciókeverékből a platinakormot kiszűrjük, a szűrletet ötszörös mennyiségű 5 °C hőmérsékletű desztillált vízzel hígítjuk, a pH-értéket tömény vizes ammóniurohidroxid-oldattal 8,5—9,0-re állítjuk be, majd a lúgos oldatot háromszor 10 ml kloroformmal kivonatoljuk. Az egyesített kioroformos fázisokat nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, rmod' a szürietet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Bepárlási maradékként 0,38 g nyers 4-dezacetoxi-risztint kapunk, melyet kívánt- esetben a következő módon kristályosítunk át. 0J& g nyers 4-dezacetoxi-vinkrisztint 3 ml 3: 2 arányú metanol-víz elegyben oldunk, majd az oldatot 16 órán át 5 °C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kristályos oldatot szűrjük, 1 ml 3: 2 arányú metanol-víz arányú eleggyel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,33 g nyers 4-dezacetoxi-vinkrisztin. A nyersterméket az 1. példában megadott módon átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,3 g 4-dezacetoxi-vinkrisztin (75% a 4-dezacetoxi-vinblasztinbázisra számolva). A termék fizikai állandói megegyeznek az 1. pékiában megadottakkal. 4. példa 4-dezacetoxi-vinkrisztin 50 mg 4-dezacetoxi-vinblasztin-szulfátból a 3. példában leírtakkal analóg módon a bázist felszabadítjuk, majd kioroformos extrakció és bepárlás útján izoláljuk. A kapott 4-dezacetoxi-vinblasztin bázist 3 ml 98%-os hangyasavban oldjuk, az oldatot keverjük. Keverés közben 200 mg 5% palládiumo ttartalmazó palládium/ csontszén katalizátorból és 2 ml 98—100%-os hangyasavból készült szuszpenziót adunk az alkaloidbázis oldatához. Az adagolóedényből az esetleges szuszpenzió maradékot kétszer 0,5 ml hangyasavval kvantitative a reakcióelegybe öblítjük. A reakciókeverék fölötti légtérből a levegőt oxigéngázzal kiszorítjuk, majd a reakciókeveréket 18—-20 órán át állandó oxigén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakciókeveréket a 3. példában leírtakkal analóg módon dolgozzuk fel. Kitermelés: 25 mg 4-dezacetoxi-vinkrisztin (62% a 4-dezacetoxi-vinblasztin-bázisra számolva). 5. példa 4-dezacetoxi-vinkrisztin A 4. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy mind a 4-dezacetoxi-vinblasztin bázist, mind a katalizátort hangyasav helyett 6: 1 arányú benzol-hangyasav elegyben oldjuk, illetve szuszpendáljuk. Kitermelés: 20 mg 4-dezacetoxi-vinkrisztin (50% » 4-dezacetoxi-vinblasztin-bázisra számolva). 6. példa 4-dezacetoxi-vinkrisztin-szulfátot tartalmazó gyógyszerkészítmény Ampullánként 5 ml fiziológiás nátriumklorid oldatban 50 mg benzilalkoholt, 50 mg tejcukrot és 0,05, 0,10, 0,20 vagy 0,50 mg cím szerinti hatóanyag Uofiüzátumot oldunk. Az oldószert ampul lázás előtt sterilre szűrjük. Alternatív megoldatásként úgy is eljárhatunk, hogy a fenti segédanyagokból oklószerampullá t, a hatóanyag liofilizátumból szárazampullát készítünk, melyeket közvetlenül a felhasználás előtt elegyítünk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a 4-dezacetdxt-viakrisztia és savaddfcfós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy » 4-deaacetoxivinblasztmt oxidativ fornnálezésnek vetjük alá, » » kd" 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
