172183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-dezacetoxi-vinkrisztin és savaddíciós sói előállítására
3 172183 4 Tumor 4-dezacetoxi-vinkrisztin-szulfát ip. dózis mg/kg/nap Kezelési alkalmak <napok) száma Átlagos élettartam T/c. 100 40. napon kezelt kontroll él tumormentes Ehrlich ascites 0,3 9 30 17,4 172 10/10 7/10 sarcoma 0,6 9 29 17,4 169 9/10 4/10 Yoshida 0,125 1 23 12,3 187 0/6 0/6 sarcoma 0,25 1 38,7 14,8 262 0/6 0/6 0,50 1 42,7 14,8 288 2/6 2/6 1,00 1 43,5 14,8 294 0/6 0/6 Novikoff 0,25 8 19,0 7,8 243 1/6 0/6 hepatoma 0,50 8 25,0 7,8 320 3/6 0/6 A táblázatból látható, hogy a vegyülettel 0,1—1,0 mg/kg/dózisban i. p. kezelt állatok átlagos élettartama 70—190/o-ban nőtt a kezeletlen kontrollokhoz képest. 15 A vegyület hatása dózisfüggő, és a tumorgátló hatás elsősorban az Ehrlich ascites és Yoshida sarcomával, valamint a Novikoff hepatomával szemben jelentős. A táblázatban feltüntete|^r/c hányados a kezelt/kont*roll arányt jelöli. 20 A vegyület toxicitását vizsgálva megállapítottuk, hogy az 25%-kal kevésbé toxikus, mint az azonos dózis-intervallumban ható vinkrisztin. Lényeges, hogy a vinkrisztin alkalmazáskor megfigyelhető, bénulásos tünetekkel járó neurotoxicitás, a 4-dezacetoxi-vinkrisztin 25 alkalmazása esetén még a letális adagok beadása után sem jelentkezik. Az akut toxicitás (LD50) közelítő értékeit a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat Szer LD,„m /k 4-dezacetoxi-vinkrisztin (egér ip.) 5 4-dezacetoxi-vinkrisztin (egér iv.) 6 4-dezacetoxi-vinkrisztin (patkány ip.) 1,3 vinkrisztin (egér ip.) 4,2 vinkrisztin (patkány ip.) 1,3 A 4-dezacetoxi vegyület humán célra elsősorban intravénás vagy infúziós úton adható 0*01—0,3 mg/kg, előnyösen 0,05—0,2 mg/kg dózisban naponta egyszer, vagy kisebb részadagokban. 45 A találmány tárgya eljárás az új 4-dezacetoxi-vinkrisztin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetoxi-vinblasztiat oxidativ formilezésnek vetjük alá, a kapott terméket kívánt esetben tisztítjuk, kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk. 50 A találmány szerinti eljárásban az N-metil-csoportot tartalmazó 4-dezacetoxi-vinblasztinból N-fonnil-csoportot tartalmazó 4-dezacetoxi-vinkrisztint állítunk elő oxidativ formilezés útján. Oxidativ formilezés alatt oxidáció és formilezés együttes vagy egymást követő 55 műveletét értjük. Oxidáció és ezt követő formilezés esetén az oxidáció terméke egy vegyületkeverék (4-dezacetoxi-vinkrisztin és N-dezmetil-4-dezacetoxi-vinblasztin keveréke), melyet kívánt esetben komponenseire bontunk, majd az 60 N-dezmetil komponenst formilezzük, vagy kívánt esetben magát a keveréket formilezzük. A reakciót oxidálószer és fonnilezőszer egyidejű jelenlétében végezve közvetlenül a kívánt vegyületet, a 4-dezacetoxi-vinkrisztint kapjuk. 65 Az oxidációt valamely oxidáló hatású sav, vagy annak sója vagy anhidridje jelenlétében vagy oxigén vagy levegő és oxigénátvitelre alkalmas katalizátor jelenlétében végezzük. Oxidáló hatású savként például salétromsavat vagy sóját, vagy előnyösen krómsavat (Cr03), vagy valamely alkálifémdikromátot, mint például kálium-, vagy nátriumdikromátot alkalmazunk. Oxigénátvitelre alkalmas katalizátorként valamely platinacsoportbeli fémet, mint például platinát, palládiumot vagy rhódiumot, célszerűen hordozóra felvitt platina-csoportbeli fémet alkalmazunk. Formilezőszerként hangyasavat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint oly módon járunk el, hogy a 4-dezacetoxi-vinblasztint, melyet kívánt esetben a reakció előtt savaddíciós sójából tesszük szabaddá, valamely iners szerves oldószerben és/vagy a formilezőszerben oldjuk. Oldószerként magát a formilezőszert, célszerűen hangyasavat és adott esetben valamely benzolsorbeli szénhidrogént, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt, előnyösen benzolt használunk. A reakcióelegybe valamely oxigénátvitelre alkalmas katalizátort, célszerűen valamely hordozóra felvitt platinacsoportbeli nemesfémet, előnyösen platinakormot, vagy csontszenes palládiumot adagolunk. Az oxidációt 0° és 30 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten, oxigénatmoszférában, célszerűen 1—3 atmoszféra nyomású oxigénatmoszférában végezzük. A reakció lefutása után a reakciókeverékből a katalizátort eltávolítjuk, és a katalizátormentes reakcióelegy pH-értékét valamely szervetlen bázissal, előnyösen ammoniumhidroxiddal 7—10, előnyösen 8,5—9-re állítjuk be, majd a lúgos oldatot valamely iners szerves oldószerrel, mint például benzollal, toluollal, xilollal, vagy valamely klórozott szénhidrogénnel, előnyösen metilénkloriddal vagy kloroformmal extraháljuk. Az extraktumok bepárlása után nyert terméket kívánt esetben átkristályosítással, előnyösen valamely rövidszénláncú alkohol, — mint például metanol, etanol, propanol —és víz elegyéből való átkristályosítással tisztítjuk. A kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sójává, előnyösen szulfátsójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint oly módon járunk el, hogy a 4-dezacetoxi-vinblasztint valamely rövidszénláncú alifás ketonban, mint például acetonban, metiletilketonban vagÿ metilizobutHketonban oldjuk. Oxidálószerként célszerűen krómsavat vagy valamely alkálifémdikromátot alkalmazunk' Az oxidációt jégecet és ecetsavanhidrid jelenlétében,'® °C alatti, előnyösen — 90 °C és — 30 °C közötti hőinérsékleten végezzük. Az oxidáció lejátszódása után a reakcióelegy pH-értékét 5—10 közötti 2
