172175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tieno(3,2-c) piridin-származékok előállítására
5 172175 6 oldatot injektáltunk. A kezelésnek alávetett csoportban az állatoknak a gyulladáskeltő anyag beadása előtt egy órával, a gyulladáskeltő anyag beadásával egyidejűleg, majd az után egy és 2,5 órával orálisan 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be. A méréseket Rochmikrométerrel végeztük a carragenin beadásával egyidejűleg, majd az attól számított 1., 2., 3. és 5. óra elteltével. A gyulladásgátló hatást a kontrollal való összevetés alapján százalékban határoztuk meg és az idő függvényében adjuk meg az I. táblázatban. I. táblázat A vegyület Gyulladásgátló hatás % száma 1 óra 2 óra 5 óra í. 35 41 50 2. 36 44 52 3. 39 48 58 4. 42 50 60 5. 39 49 57 6. 40 49 61 7. 36 48 62 8. 38 53 61 9. 44 52 62 10. 37 50 56 b) Ovalbuminnal előidézett ödéma vizsgálata Patkányoknak intraperitoneális injekcióval egyidejűleg 1 ml ovalbumint és 0,5 ml 1%-os vizes Evans-kék oldatot adunk be. A kezelésnek alávetett csoportban az állatoknak az ovalbumin beadása előtt egy órával és azzal egyidejűleg orálisan 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adunk be. A gyulladásos tünetek erősségét a gyulladás kifejlődésének függvényében egy 1-től 5-ig terjedő skálával jelöltük. A megfigyeléseket a 2. és a 3. órában végeztük. Meghatároztuk az ödéma átlagos intenzitását és az ödémás reakció százalékos csökkenését a kontrolihoz képest. Eredményeinket a II. táblázatban közöljük. II. táblázat A vegyület száma Gyulladásgátló hatás % 2 óra 3 óra í. 51 60 2. 48 59 3. 51 63 4. 53 64 5. 49 60 6. 44 58 7. 47 58 8. 44 56 9. 50 63 10. 48 57 2. Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata a) Haffner-féle mechanikus stimulációs módszer A vizsgálati eljárást az alábbi szakirodalmi forrásban ismertetett módon végeztük: Deutsch. Wish. 1959, 55. 731—733. Egerek farkának tövére érszorító csipeszt helyeztünk és megfigyeltük, hogy az állatok hányszor kísérlik meg harapással eltávolítani a csipeszt. Összevetettük a vizsgált vegyület beadása előtt és után megfigyelt harapások számát, és a 100 mg/kg dózisban beadott vegyület hatására bekövetkező csökkenést vettük a fájdalomcsillapító hatás mértékének. A fájdalomcsillapító hatást így százalékosan fejeztük ki és az idő függvényében adjuk meg a III. táblázatban. III. táblázat A vegyület Fájdalomcsillapító hatás % 30 perc 1 óra 2 óra 3 óra í. 75 63 59 51 2. . 71 66 62 59 3. 68 60 55 48 4. 75 69 66 57 5. 67 61 55 46 6. 66 60 55 48 7. 70 65 61 53 8. 71 65 59 50 9. 68 63 56 49 10. 73 66 60 53 b) Ecetsavas módszer Ezt a vizsgálatot Koster, Anderson és De Beer módszerével (Fed. proced. 18, 1959, 412, 1, 626) végeztük. Híg ecetsav-oldat intraperitoneális injekciója egereknek olyan fájdalmat okoz, amelynek hatására az egerek jellegzetes módon megnyújtják tagjaikat és ezt a mozgást ismételten végzik. A kezelésnek alávetett csoportban az állatoknak az intraperitoneális ecetsav-injekció beadása előtt 30 perccel orálisan 100 mg/kg vizsgált vegyületet adtunk be. Megfigyeltük a kinyúlási mozgások csökkenését a kezeletlen kontroll csoportban megfigyelt hasonló tünetekhez képest. A megfigyelést a fájdalomkeltő szer beadását követő 30 percben végeztük. Az ily módon meghatározott fájdalomcsillapító hatás minden kísérletben meghaladta a 60%-ot. A fenti toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok arról tanúskodnak, hogy az I általános képletű vegyületek jól tolerálhatok és jelentős gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatást mutatnak. E vegyületek felhasználásával orális beadásra alkalmas készítményeket, így tablettát, bevonatos tablettát, kapszulát, cseppeket és szirupot állíthatunk elő. Készíthetünk továbbá rektális beadásra alkalmas készítményeket, nevezetesen kúpokat, és parenterális beadásra alkalmas készítményeket, injektálható oldat alakjában a fenti vegyületekkel. Az egységdózis előnyösen 0,030—0,300 gramm hatóanyagot tartalmaz, a napi dózis 0,030 g és 0,900 g között változik. Az alábbi példákban néhány gyógyászati készítmény előállítását szemléltetjük. 11. példa Bevonatos tabletta 1. vegyület 0,100 g talkum 0,010 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
