172167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 2-helyettesített oxazolo (4,5-b) piridinek előállítására
3 172167 4 2. rövidszénláncú, különösen 1—5 szénatomos alkilcsoport, és a —(CH2)n-lánc a benzolgyürü szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyik előnyös képviselője a 11 általános képletű vegyület, melynek képletében R rövidszénláncú alkilcsoportot jelöl. A találmány szerinti vegyületek valamely 2-amino-3- -hidroxi-piridinböl állíthatók elő, valamely Q—CO—Z általános képletű vegyülettel, ahol Q és V általános képletű csoportot jelent, melyben R és n a fenti jelentésű, s Z jelentése R[—CO—O-csoport — ahol R, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy egy V általános képletű csoportot képvisel —, hidroxilcsoport vagy halogénatom, a csatolt A reakcióvázlattal szemléltetett, gyűrűzárásra vezető kondenzációs reakció útján. Az alkalmazott kondenzáló reagens típusától függően a reakció vagy egylépéses gyürűzárás vagy kétlépéses reakció formájában játszódik le, ahol az első lépésben az amid alakul ki, majd ezt követi az oxazol-gyűrű kialakulásához vezető gyűrűzárási reakció. Sok esetben előnyösebbnek mutatkozott a közti terméket izolálni és az amid gyűrűzárási reakcióját egy második, külön lépésben végrehajtani. Az oxazolo[4,5-b]piridinek általában valamely 2-amino-3-hidroxi-piridin és valamely savanhidrid valamely kondenzáló reagens, így például polifoszforsav, jelenlétében vagy anélkül végrehajtott kondenzációs reakciójával állíthatók elő. Az aminohidroxipiridint mindkét esetben összekeverjük körülbelül 1—3 mólekvivalens anhidriddel és az elegyet körülbelül 5—30 percen át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Kis lehűlés után a polifoszforsav és anhidrid feleslege elbomlik, és a termék önmagukban ismert eljárásokkal elkülöníthető. Az oxazolo[4,5-b]piridinek valamely alkalmas 2-amino-3-hidroxi-piridin és egy karbonsav polifoszforsav hatására lejátszódó kondenzációs reakciójával is előállíthatok. A piridin és a karbonsav kis feleslegének elegyét polifoszforsav jelenlétében körülbelül 5 perctől 2 óráig terjedő idő alatt, 100—230 °C hőmérsékleten tartjuk. Az előnyös hőmérsékleti tartomány a 130— 230 °C. A polifoszforsavat vízzel elbontjuk, és az oldatot meglúgosítva a kívánt termékhez jutunk. Az oxazolo[4,5-b]piridinek valamely intermedier-amidon keresztül úgy is előállíthatok, hogy valamely savhalogenidet valamely alkalmas 2-amino-3-hidroxi-piridinnel reagáltatunk valamely savmegkötőszer jelenlétében, előnyösen ekvimoláris mennyiségben. Valamennyi, az N-acilezési reakciókban használt, általánosan ismert savmegkötőszer felhasználható, de különösen kényelmesnek bizonyult valamely szerves bázis, így például piridin, trietilamin vagy hasonló bázis használata. A szerves bázist oldószerként is használhatjuk, de más, inert, szerves oldószerek, így dimetilformamid, benzol, dioxán, glim vagy diglim is felhasználhatók a reakció végrehajtása során. A fenti reakcióval előállított amidot ezután úgy alakítjuk át a megfelelő oxazolo[4,5-b]piridinné, hogy a reakcióelegyet, amely az amidot és ezenkívül valamely kondenzáló reagenst, így foszforoxikloridot tartalmaz, 1—20 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, vagy az amidot polifoszforsavval körülbelül 100—300 C-ra, előnyösen körülbelül 130— 230 “C-ra melegítjük és körülbelül 5—60 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, amikor végbemegy a gyűrűzárási reakció. A foszforoxiklorid helyett egyéb kondenzáló reagenseket, így foszforpentoxidot, foszforoxibromidot, tionilkloridot és foszfortribromidot is használhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek felhasználhatók gyógyászati készítmények alapanyagaiként, amelyeket közvetlenül a gyulladásos vagy gyulladás stimulánsoknak kitett bőrfelületre juttatunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények készülhetnek krémek, kenőcsök, gélek, oldatok vagy szuszpenziók formájában és alkalmazásuk általában helyileg, körülbelül 0,01—2,0 súly%, előnyösen körülbelül 0,1 súly° ó hatóanyagot alkalmas segédanyagokkal összekeverve tartalmazó készítmények formájában történik. Egy tipikus gyógyászati készítmény előállítása a következőképpen történik: 0,05 g dinátriumedetát 13,00 g tisztított vízzel készült oldatához az elegy keverése közben hozzáadunk 2,60 g hidroxipropilcellulózt, a hőmérsékletet körülbelül 60 °C-on tartva. A keverést addig folytatjuk, míg a hidroxipropilcellulóz teljesen diszpergálódik és átnedvesedik. A kapott diszpergált elegyhez további keverés közben hozzáadunk egy olyan oldatot, mely 0,1 g hatóanyagot tartalmaz 30,00 g vízmentes izopropilalkohol és 54,25 g propilénglikol elegyében diszpergálva. A kapott gél-elegyet szobahőmérsékleten, körülbelül 15 percen át erőteljesen keverjük, amikor helyi gyulladásgátlóként használható gyógyászati készítményt kapunk. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének szintézisét ismertetjük. A példákkal nem kívánjuk korlátozni találmányunk oltalmi körét, inkább útmutatást akarunk adni a területen járatos szakember számára valamennyi, a találmány szerinti vegyület, valamint ezek nyilvánvaló megfelelői előállítására. 1. példa 2-(5,6,7,8-Tetrahidro-naft-l-il)-oxazolo[4,5-b]piridin 15,5 g (0,141 mól) 2-amino-3-hidroxi-piridin, 35,0 g (0,141 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav és 75 g polifoszforsav elegyét körülbelül 100 °C-os olajfürdőre helyezzük, és 180 °C-ra melegítjük, majd körülbelül 70 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 1 liter jeges vízbe öntjük és az elegy pH-értékét szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 6-ra, majd tömény ammóniumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. Ezt követően 500 ml metilénkloridot adunk az elegyhez és a keverést 2 órán át folytatjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 2 X 250 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és beszárítjuk. 30,0 g 87—90 °C-on olvadó terméket kapunk. 300 ml ciklohexánból végzett átkristályosítás Után 24,2 g 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naft-l-il)-oxazoIo[4,5--bjpiridint kapunk, melynek olvadáspontja 88—91 °C. Az 1. példában ismertetett eljárást követve, de az ott használt 5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav helyett valamely III általános képletű karbonsav és IV általános képletű piridin ekvivalens mennyiségét használva az I táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. A reakció lefolyását a mellékelt B reakcióvázlattal szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
