172158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimikotikus polién-antibiotikumok (makrolidok) megluminkomplexeinek előállítására
5 172158 6 naponta 100, 250 és 500 ;ag/kg dózisokat használtunk. A kontroll a 12. napon elpusztult. Azon a napon az ED50 g X 10 értékben kifejezvej 70—130, a 21. napon 240—270 és a 28. napon 400—530 volt. A mikoglukamin a generalizált kandidiázis ellen intravénásán beadva is aktív volt. Az ED50 (ahol az ED értéket kg-ra értjük) a kontroli-csoport pusztulásának napján 37, három hét múlva 50 és 5 hét múlva 62 volt. A mikoglukamin farmakológiai hatása hasonlít a nagydiszperzitású por alakjában orálisan beadható mikogentinére, a mikoglukamin azonban inhalációs és instillációs úton is beadható, ami több lehetőséget nyit a kezelésre. A levoriglumin a generalizált kandidiázis kezelésére intravénás beadás esetén hatékonynak bizonyult. A nisztaglumin hatását a Candida albicans halálos dózisával megfertőzött 13 egéren vizsgáltuk. Az állatokat 7 napon keresztül intravénásán 200 ED/kg dózisú nisztagluminnal kezeltük. A kezeletlen kontroli-állatok elpusztultak, a kezelt állatok nem. Az ismert nisztatin-nátriumsóval azonos hatás eléréséhez 2800 ED/kg volt szükséges. A kísérleti adatok és a klinikai vizsgálatok alapján tanácsos, hogy a beteg az amfoglukamint por, kapszula vagy tabletta alakjában naponta kétszer étkezés után szedje. A kapszulák, tabletták előnyösen 100 mg (100 000 ED) hatóanyagot tartalmaznak. Felnőttek részére az egyszeri dózis 200—500 mg (200 000—500 000 ED), 2 éven aluli gyerekek részére 25 mg (25 000 ED, 1/4 tabletta), 6—9 éves gyerekeknek 150 mg (150 000 ED, 1,5 tabletta), 9—14 éves gyerekeknek 200 mg (200 000 ED, 2 tabletta) a megfelelő dózis. A kezelés 10—14 napon át, krónikus esetekben 3—4 héten át folytatható. 5—7 napos szünet után a kezelés megismételhető. A szájüreg, orrüreg, a felső légutak és a tüdő kandidiázis és aszpergillózis jellegű megbetegedése esetében az amfoglukamin aeroszol vagy 5—10 ml vízzel közvetlenül alkalmazás előtt készített oldat alakjában 1—2- szer naponta 10—56 mg egyszeri dózisban (felnőttek) inhaláció útján alkalmazható. A kezelés 10—12 napon át folytatható. Az amfoglukamin instilláció és beöntés útján is alkalmazható. A B-amfoterizin a leishmania-fertőzés és a Schistozoma által okozott fertőzés ellen hatékony. Az amfoglukamin ezzel szemben a protozoák, lambliák és trichomonászok ellen aktív, ezért a lambliázis, trichomoniázis, azonkívül a leishmania-fertőzés és a Schistozoma-fertőzés ellen alkalmazható. Az alkalmazás módja a fentiekben ismertetett. A mikoglukamint 1—2-szer naponta 10—56 mg dózisban (felnőttek) aeroszol inhalációja útján a kandidiázis és aszpergillózis kezelésére alkalmazhatjuk. A kandidiázis jellegű cisztitisz, uretritisz, kolpitisz, valamint a kandidiázis jellegű hüvelyfertőzés és a trichomoniázis kezelésére a mikoglukamint célszerűen vizes oldat alakjában instillációs úton alkalmazzuk. A levoriglumint 150 000—200 000 ED mennyiségben, a nisztaglumint 150 000 ED mennyiségben 5—10 ml vízben 1—2-szer naponta orálisan vagy rektálisan alkalmazhatjuk a gyomor-bél-rendszer és a belső szervek kandidiázis jellegű megbetegedései, valamint a kórokozókat kiválasztó, azonban nem beteg szervezetek kezelésére. A szájüreg, orrüreg, a felső légutak és a tüdő kandidiázis és aszpergillózis jellegű megbetegedése esetén a fent említett mennyiségű hatóanyagot aeroszol alakjában inhalációval, vagy vizes oldat alakjában öblítésre tanácsoljuk. A prosztata-hipertrófia kezelésére a makrolidcsoportbeli antibiotikumokat, főleg a B-amfoterizint (Fungizont) naponta 800—1200 mg mennyiségben négy egyszeri, 200—300 mg-os dózisban 2—10 héten keresztül (C. Jamamoto et al.: The Nippon University, Journal of Medicine 1971, 13, 291—304), a levorint naponta 200 000 ED mennyiségben négy egyszeri, 500 000 ED dózisban (G. A. Michailez u.a.: Fragen der Onkologie, 1971, 5) adják. Ezekkel az oldhatatlan és ezért rosszul felszívódó antibiotikumokkal szemben az amfoglukamin és a levoriglumin a prosztata-adenoma kezelésére sokkal kisebb dózisban alkalmazható. A találmány szerinti eljárásban előállított megluminkomplexek száraz, fénytől védett, + 4 °C-ot meg nem haladó hőmérsékletű helyiségben hermetikusan zárt csomagolásban 1 éven át tárolhatók. Egyéni allergia és működészavarokkal járó vesemegbetegedések esetében a találmány szerinti eljárásban előállított vegyületek alkalmazása nem tanácsos. Ezen túlmenően az aromás heptaének megluminkomplexei terhesség alatt nem szedhetők. A találmány szerinti eljárásban előállítható vegyületek előnye az oldhatatlan kiindulási antibiotikumokkal, valamint azok nátriumdezoxikoláttal alkotott kolloid komplexeivel szemben főleg az, hogy velük a generalizált gombás fertőzések orálisan kezelhetők, amikoris a komplex az emésztőrendszeren keresztül jól felszívódik. Emellett a komplexek toxicitása, különösen a vesére kifejtett toxicitása kisebb a kiindulási antibiotikumokénál, de kisebb például a B-amfoterizin nátriumdezoxikolát-komplexénél is. A kisebb toxicitás az eddigi, kórházban a vérnitrogén állandó ellenőrzése mellett végzett kezelés helyett még gyerekek esetén is lehetővé teszi a kórházon kívüli kezelést. A találmány szerinti eljárással előállítható komplexek további előnye, hogy a kiindulási antibiotikumokhoz képtest a dózis csökkenthető. így például orális alkalmazás esetében a 800—1200 mg B-amfoterizin helyett elég 400— 1000 mg amfoglukamin naponta. Ez csökkenti a kezelés költségét és gyakoriságát, valamint az antibiotikum nemkívánatos mellékhatásait is. A makrolidcsoportbeli antimikotikus polién-antibiotikumok megluminkomplexeit előnyösen az alábbiak szerint állítjuk elő: A makrolidcsoportbeli antimikotikus polién-antibiotikumot — előnyösen a tetraének vagy az aromás, illetve nem aromás heptaének közül valamelyiket — a szükséges mennyiségű dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban vágyé kettő keverékében feloldjuk, és az oldatot 50—65 °C-ra melegítjük. Állandó keverés közben hozzáadjuk a számított mennyiségű meglumint vagy annak 0,25—1,0 g/ml koncentrációjú vizes oldatát. A meglumint a polién-antibiotikumra számítva 1—5 mól feleslegben alkalmazzuk. A nem oldott maradékot szűréssel távolítjuk el. Az átlátszó szűrletből a végterméket, azaz a komplexet dietiléter és aceton 1 ; 1—3 : 7 térfogatarányú elegyét 6—7-szeres mennyiségben hozzáadva kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, acetonnal vagy aceton-dietiléter-eleggyel mossuk, majd 20 °C-on és — a termék higroszkópos viselkedése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
