172145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhelmintikus hatású, bázisosan helyettesített 2-karbalkoxiamino-benzimidazolil5(6)-feniléterek és -ketonok előállítására
19 172145 20 bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-metilészter, bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-etilészter, bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-propilészter, bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-izopropilészter, bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-butilészter, bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-szek-butilészter, bisz-butiltio-metilénamino-hangyasav-metilészter, metiltio-butiltio-metilénamino-hangyasav-metilészter, A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű o-fenilén-diamin-származékot valamely megfelelő (XI) általános képletű amino-nitro-származék — ahol X és Y jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — redukciója útján állíthatjuk elő. A redukció például Raney-nikkel jelenlétében történő hidrogénezéssel folytatható le, valamely alkalmas oldószerben, például metanolban vagy dimetil-formamidban, 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten; alkalmazhatók erre a célra kémiai redukálószerek, például nátrium-ditionit is. A (XI) általános képletű amino-nitro-származékokat viszont a megfelelő (XIII) általános képletű hidroxi-nitramino-difeniléterekből — ahol X jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — állíthatjuk elő, oly módon, hogy e vegyületeket célszerűen valamely alkálifémsó, előnyösen nátriumsó alakjában valamely (XII) általános képletű bázisos vegyülettel — ahol Y jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, W pedig valamely lehasadó szubsztituens, például valamely halogénatomot, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy valamely szervetlen vagy szerves oxigéntartalmú sav, például kénsav vagy p-toluolszulfonsav savgyökét képviseli — reagáltatjuk célszerűen valamely aprotikus dipoláris oldószerben, mint acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy valamely alkoholban, például metanolban vagy etanolban, melegítéssel, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A reakció befejezése után az oldószert desztillálással eltávolítjuk és a maradékot valamely bázissal, előnyösen ammónium-hidroxiddal, vagy valamely alkálifém-hidroxiddal, mint nátrium-hidroxiddal kezeljük víz és valamely vízzel nem elegyedő oldószer, például etil-acetát diklór-metán vagy kloroform jelenlétében. A (XIII) általános képletű hidroxi-nitramino-difeniléterek a megfelelő (XIV) általános képletű metoxi-származékok — ahol X jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — erős ásványi savval, előnyösen hidrogén-bromiddal vagy valamely, ilyen erős savak lehasítására képes szerves vegyülettel való reagáltatása útján állíthatók elő; ezt a reakciót előnyösen melegítéssel, célszerűen az alkalmazott sav vizes oldatának, illetőleg az említett sószerű szerves vegyül et e vegyület alapjául szolgáló bázissal készített oldatának (például piridin, hidroklorid esetében e vegyület piridinnel készített oldatának) a forráspontján folytatjuk le, majd a reakcióelegy vízzel való hígítása útján különítjük el a reakcióterméket. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes kemoterápiás szerek, amelyek az emberek és állatok élősdi férgek által okozott megbetegedéseinek gyógykezelésére alkalmazhatók. Ezek a vegyületek kitűnő hatást mutatnak az Ancylostoma-fajok (horgasfejű férgek) ellen, de igen jó hatásúak más élősdi férgekkel, például Haemonchus, Ostertaiga, Hyostrongylus, Trichostrongylus, Cooperia, valamint Fasciola hepatica (májmétely) fajtájú kórokozókkal szemben is. Különösen jó hatásúak ezek a szerek az embereken, továbbá húsevő állatokon és kérődző állatokon is súlyos megbetegedést és állatok esetében számottevő gazdasági károkat okozó horgasfejű férgek ellen. Az (I) általános képletű vegyületek ezért anthelmintikus szerekként alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban. E hatóanyagokat a megbetegedés súlyosságától, valamint a kezelendő állat fajtájától függően 0,5 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagokban, 1—14 napig tartó kezeléssel alkalmazzuk. Orális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok vagy paszták készíthetők; ezek a készítmények a hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és segédanyagokkal, például keményítővel, cellulózporral, talkummal, magnézium-sztearáttal, cukorral, zselatinnal, kalcium-karbonáttal, finom eloszlású kovasavval, karboximetil-cellulózzal vagy hasonlókkal összekevert alakban tartalmazzák. Parenterális alkalmazás céljaira oldatok, például olajos oldatok jönnek tekintetbe, amelyekben oldószerként szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek alkalmazhatók, adott esetben valamely antioxidáns szer, például tokoferol és/vagy valamely felületaktív anyag, például valamely szorbitán-zsírsavészter hozzáadásával. Alkalmazhatók az említett célra vizes szuszpenziók is, amelyeket etoxilezett szorbitán-zsírsavészterek alkalmazásával készíthetünk, adott esetben valamely sűrítőszer, például polietilén-glikol vagy karboximetil-cellulóz hozzáadásával. A találmány szerinti eljárással készült hatóanyagok koncentrációja az említett gyógyszerkészítményekben az alkalmazási céltól függően változhat; állatgyógyászati szerekben célszerűen 2—20 súly%, embergyógyászati készítményekben célszerűen 20—80 súly% lehet a hatóanyag-koncentráció. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságát célszerűen kutyákon vagy juhokon lefolytatott kemoterápiás kísérletekkel mutathatjuk ki. A kutyákat az Ancylostoma caninum horgasfejű féreg lárváival, a juhokat pedig Haemonchus contortus vagy Trichostrongylus colubriformis lárváival fertőzzük. A megfertőzött állatokat csempézett rekeszekben tartjuk és ezeket naponta alaposan tisztogatjuk interkurrens fertőzések elkerülése céljából. Az élősdi férgek lappangási idejének (a féreggel történő fertőzés és a férgek nemi érése és a szaporodási termékek kezdődő kiválasztása közötti időnek) az elteltével McMaster (Tierärztl. Umschau 6, 209—210, 1951) módosított eljárásával meghatározzuk az állat ürülékében mutatkozó peték számát, 1 g bélsárra számítva. Ezután közvetlenül kezeljük az állatokat a vizsgált szerekkel; a kezelést általában 4—8 állatból, de legalább 2 állatból álló csoportokkal végezzük és a vizsgálandó hatóanyagot orális vagy szubkután úton adjuk be, 0,5—10,0 mg/kg hatóanyag 10 ml l°/o-os tilóz-szuszpenzióval készített szuszpenziója alakjában. A kezelés után a 7., 14. és 28. napon ismét meghatározzuk a fenti módon az ürülékben jelenlevő peték számát és kiszámítjuk a %-os változást a kezelést közvetlenül megelőző időpontban talált pete-számhoz viszonyítva. Adott esetben, meggyőzően sikeres kezelés esetén, az állat boncolása útján megállapítjuk az emésztőcsatornában még esetleg jelenlevő férgek számát is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
