172144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anthelmintikus hatású 2-karbalkoxiamino-benzimidazol-5(6)-szulfonsav-fenilészter előállítására
7 172144 8 A találmány szerinti eljárás a)—d) változataiban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű o-fenilén-diamin-származékok a megfelelő (XII) általános képletű amino-nitro-származékok — amelyekben R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — redukciója útján állíthatók elő. Ezt a redukciót például hidrogénezéssel végezhetjük Raney-nikkel jelenlétében, valamely oldószer, mint metanol vagy dimetil-formamid alkalmazásával, 20—60 °C hőmérsékleten ; történhet a redukció kémiai redukálószerek, például nátrium-ditionit alkalmazásával is. A (XII) általános képletű amino-nitro-származékokat a megfelelő (XIII) általános képletű klór-nitro-vegyületekből — ahol R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatti meghatározás szerintivel — állíthatók elő, ammóniával, valamely erre alkalmas oldószerben, például dioxánban vagy metanolban, a légkörinél nagyobb nyomáson történő melegítés útján. A (XIII) általános képletű klór-nitro-vegyületeket viszont a (XV) képletű 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-kloridból állíthatjuk elő valamely (XIV) általános képletű fenollal — e képletben R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, valamely bázis, például trietil-amin jelenlétében történő reagáltatás útján. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 2-karbalkoxiamino-benzimidazol-5(6)-szulfonsav-fenilészterek értékes kemoterápiás szerek és a gyógyászatban emberek és állatok élősdiek által okozott megbetegedéseinek a gyógykezelésére alkalmasak; elsősorban májmétely, valamint Helmintes okozta fertőzések esetében alkalmazhatók ezek a szerek jó hatással. Különösen hatásosak a találmány szerint előállított új vegyületek számos különböző Helmintes-faj, például Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris és Heterakis ellen. Különösen jó hatás mutatkozik a gyomor-béltraktusban élősködő Strongylida-fajtájú élősdiekkel szemben, amelyek főként a kérődző állatokat támadják meg. Az állatok ilyenfajta élősdiek általi fertőzése nagy gazdasági károkat okoz, ezért a találmány szerinti előállított vegyületek elsősorban az állatgyógyászat terén bírnak igen nagy fontossággal. Az (I) általános képletű új hatóanyagok a kezelendő állat vagy ember állapotától és az állat fajtájától függően 0,5 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagolásban alkalmazhatók, 1 naptól 14 napig terjedő kezeléssel. Az új hatóanyagok orális alkalmazásának céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok vagy paszták készíthetők, amelyek a hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és segédanyagokkal együtt tartalmazzák; vivőanyagként például keményítő, cellulózpor, talkum, magnézium-sztearát, cukor, zselatin, kalcium-karbonát, finom eloszlású kovasav, karboximetil-cellulóz és hasonlók jöhetnek tekintetbe. Parenterális beadás céljaira oldatok, például olajos oldatok készíthetők; ezekben oldószerként például szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek alkalmazhatók, adott esetben tokoferol antioxidánsként való hozzáadásával és/vagy felületaktív anyagok, mint szorbitán-zsírsavészterek adalékként való alkalmazásával. Készíthetők továbbá vizes szuszpenziók is, amelyekben etoxilezett szorbitán-zsírsavészterek alkalmazhatók felületaktív szerként, adott esetben sűrítőszerek, mint polietilénglikol vagy karboximetil-cellulóz hozzáadásával. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag koncentrációja az állatgyógyászati készítmények esetében 2—20 súíy%, az embergyógyászati készítményekben pedig előnyösen 20 súly% és 80 súly% között lehet. A találmány szerint előállított új hatóanyagok hatásának vizsgálatára körülbelül 30 kg testsúlyú birkákon végeztünk kemoterápiás kísérleteket. Az állatokat Haemonchus contortus, illetőleg Trichostrongylus clubriformis lárvákkal mesterségesen fertőztük, majd a megfertőzött állatokat naponta alaposan tisztított rekeszekben tartottuk. A lappangási idő (a fertőzéstől az élősdiek nemi éréséig, a peték vagy lárvák kezdődő kibocsátásáig terjedő idő) után meghatároztuk az állat ürülékének 1 g-jában található peték számát, a Wetzel által módosított McMaster-eljárás [Tierärztliche Umschau, 6, 209— 210 (1951)] szerint. Közvetlenül ezután történt az állatoknak a vizsgált hatóanyaggal való kezelése; hatóanyagonként általában 4—8 állatot, de legalább 2 állatot alkalmaztunk. Az állatoknak a hatóanyagot 10 ml 1%-os tilóz-szuszpenzióban szuszpendált alakban adtuk be. A kezelés után mindenkor a 7., 14. és 28. napon ismét meghatároztuk az állat ürülékében a pete-számot a fent leírt módszerrel, és kiszámítottuk a pete-szám %-os csökkenését a kiindulási értékhez viszonyítva. A fenti módszerrel végzett kísérleteink során a találmány szerinti eljárás egyes termékeivel — az alább megadott hatóanyag-mennyiségek orális beadása útján — az alábbi peteszám-csökkenéseket értük el (%-ban kifejezve): 2-karbometoxiamino-5-benzimidazol-szulfonsav-fenilészter 5 mg/kg: 100%; 2-karbometoxiamino-5-benzimidazol-szulfonsav-3-klór--fenilészter 15 mg/kg: 90% felett; 2-karbometoxiamino-5-benzimidazol-szulfonsav-3--bróm-fenilészter 15 mg/kg: 95%; 2-karbometoxiamino-5-benzimidazol-szulfonsav-3-tri-fluormetilészter 2,5 mg/kg: 90%. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok nemcsak orális úton történő alkalmazás esetén mutatnak kitűnő hatást, hanem jó eredménnyel alkalmazhatók parenterális úton is, egészen 2 mg/kg-ig csökkenthetők adagokban. így ezek az új hatóanyagok lényegesen jobb hatást mutatnak, mint a velük kémiai szempontból összehasonlítható benzimidazol-származékok, különösen pedig az ismert 5(6)-helyettesített 2-benzimidazol-karbaminsav-észterek. A találmány szerinti eljárás különböző változatainak gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. a) Eljárás-változat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
