172137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxipropanolamin származékok előállítására
5 172137 6 Racém végtermék esetén a rezol válást az 1 337 921 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon ( -f ). vagy ( — )-dibenzoil-borkősavval végezzük el. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat ismertetjük: 1. példa 4,4 g l,2-epoxi-3-(2,5-diklór-fenoxi)-propánt keverés közben 40 ml abszolút diklórmetánban oldunk, majd az elegyhez 3,4 g N-terc-butil-formimidsav-etilésztert adunk. Az oldatot hidegvizes hűtéssel 25 °C-on tartjuk, majd 30 perc alatt becsepegtetjük 7,8 g ón(IV)-klorid 15 ml abszolút diklórmetános oldatát. Azonnal fehér, kristályos csapadék válik ki. A szuszpenziót 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 10 ml 25%-os sósavas etanolt. További 30 percig keverjük, majd a nyersterméket leszűrjük, diklórmetánnal mossuk, vákuumban szárítjuk. A termék súlya: 7,30 g, melyet 70 ml vízzel felforralunk, az oldatlan anorganikus részt forrón leszűrjük és kevés forró vízzel mossuk. Az anyalúgból kivált tiszta l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2- -propanol-hidrokloridot hűtés után szűrjük, kevés vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Termelés: 5,15 g (78,5%); op.: 211—212 °C. 2. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4,4 g (+)-l,2- -epoxi-3-(2,5-diklór-fenoxi)-propánt használunk. Termékként 4,95 g (75%) ( — )-l-terc-butil-amino-3-(2,5- -diklór-fenoxi)-2-propanol-hidrokloridot nyerünk, op. : 211—212 °C, (a)D = - 3,93° (1%-os oldat vízben). 3. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4,4 g ( — )-l,2-epoxi-3-(2,5-diklór-fenoxi)-propánt használunk. Termékként 5,05 g (77%) (+)-l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidrokloridot nyerünk, op.: 211— 212 °C, (a)D = -(- 3,90° (1%-os oldat vízben). 4. példa a) 10 g l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidrokloridot 200 ml vízben feloldunk, majd hozzáadunk 45 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. Olaj válik ki, amely állás közben kikristályosodik. A szuszpenziót szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 8,8 g 1-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 83—84 °C. b) 10 g l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanolt 100 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 50 ml 48%-os vizes brómhidrogént. A kivált kristályokat szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Termékként M5 g l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 172—173 °C. c) 10 g l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanolt 50 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 5,5 g ( + )-borkősavat. A kivált kristályokat szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk. Ilyen módon 1,25 g 1-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-( + )-tartarátot kaptunk, amelynek bomláspontja 213—214 °C. <7)9,70 g ( — )-dibenzoil-borkősav-monohidrátot és 7,45gl-terc-butil-amino-3-(2,5-diklórfenoxi)2-propanolt 50 ml abszolút etanolban oldunk, majd az oldatot egy éjjelen át 45—50 °C-on állni hagyjuk. A kivált ld-só súlya: 6,67 g, op.: 165—167 °C [bomlik, (a)D = — 57,1° (1%-os oldat alkoholban)]. 50 ml alkoholból átkristályosítva nyerjük az optikailag tiszta sót, amelynek súlya 3,41 g, op.: 168—170 °C (bomlik), (a)D = -54,1° (1%-os oldat alkoholban). Az ld-sót 15 ml alkoholban oldjuk, hozzáadunk 3 ml sósavas alkoholt, a kivált kristályokat leszűrjük, majd kétszer átkristályosítjuk 10 ml vízből. így 1,20 g ( + )-l-terc-butil-amino-3-(2,5- -diklórfenoxi)-2-propanol-hidrokloridot kapunk, op.: 211—212 °C, (a)D == +3,90° (1%-os oldat vízben). Az ld-só anyalúgjából nyerjük az 11-sót, amelynek súlya 9,45 g. Éterből kristályosítva: 7,02 g, op.: 152— 153 °C (bomlik), (a)D = —64,3° (1%-os oldat alkoholban). A kristályokat 20 ml alkoholban oldjuk, egy éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk, a kivált racém-sót leszűrjük, majd az anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot éterrel leszívatjuk. Súlya: 5,25 g, op.: 156—157 °C (bomlik), (a)D= -66,1° (1%-os oldat alkoholban). A kristályokat 15 ml alkoholban oldjuk, majd hozzáadunk 5 ml sósavas alkoholt, a kivált kristályokat leszűrjük és kétszer átkristályosítjuk 20 ml vízből. Ilyen módon 2,10 g ( — )-l-terc-butil-amino-3-(2,5- -diklórfenoxi)-2-propanol-hidrokloridot kapunk, op.: 211—212 °C, (a)D = — 3,93° (1%-os oldat vízben). 5. példa 5 mg hatóanyagtartalmú, orális adagolásra alkalmas, gyógyászati célokra szolgáló tablettákat az alábbiak szerint kapunk: l-terc-Butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanoI-hidroklorid 0,005 00 g Laktóz 0,052 65 g Burgonyakeményítő 0,034 55 g Fehér zselatin 0,001 80 g Magnézium-sztearát 0,00200 g Talkum 0,003 00 g Aerosil—200 0,001 00 g átlagsúly : 0,100 00 g 6. példa 1,5 mg hatóanyagtartalmú, parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászati célokra szolgáló injekciót az alábbiak szerint kapunk: l-terc-Butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid 0,0015 g Nátrium-klorid 0,0450 g Desztillált viz 5 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
