172076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas vérnyomást csökkentő hatású, új gyógyszerkészítmények előállítására

MAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG <dr^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XII. 17 (SA-2730) Svájci elsőbbsége: 1973. XII. 19. (17766/73) Közzététel napja: 1977. XII. 28. Megjelent: 1978. XII. 30. 172076 Nemzetközi osztályozás: A61K 31/50, 31/40, 31/015 ,r \ Feltaláló: Salzmann Roland zoológus, Riehen, Svájc Tulajdonos: Sandoz AG., Bázel, Svájc Eljárás magas vérnyomást csökkentő hatású, új gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány magas vérnyomást fokozottan csökkentő, új gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazint, mint vérnyomást csökkentő hatású vegyületet és 5 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indolt vagy 4-( 3-terc-butilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-9- fluorenont, mint ö-blokkoló hatású vegyületet tartalmaznak. A találmány szerint az új gyógyszerkészít- 10 menyeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat 10 : 1 és 1 : 10 közötti súlyarányban gyógyászati célra alkalmas formává feldolgozzuk. A hatóanyagokat szabad bázis vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós só alakjában alkalmazhatjuk. 15 A vegyületeket és savaddíciós sóikat a 168 682, 154 041 és 164 320 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások ismertetik. A 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin, valamint savaddíciós sói - a továb- 20 biakban röviden piridazin-származékoknak nevezzük - állatkísérletekben körülbelül 0,1-5 mg/kg testsúly adagban magas vérnyomást csökkentő hatást mutat, azonban azonos adagolási határok között adagtól függő tachikardiát is kiváltott. 25 Az a kézenfekvőnek tűnő feltevés, hogy két, magas vérnyomást csökkentő hatású vegyület kombinációjával kapott készítmény a magas vérnyomást nagyobb mértékben csökkenti, általánosan nem érvényes. Például az Experíentia 21, 136-137 30 (1965) és 27, 545-546 (1971) közleményekből kitűnik, hogy 1-hidrazinoftálazinnal (hydralazin) kiváltott vérnyomás csökkenés mértékét a ö-blokkoló hatású 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilid (practolol) és 2-izopropilamino-l-(2-naftil)-etanol (pronetalol) jelentősen csökkenti ahelyett, hogy növelné. Klinikai vizsgálatok során azt állapították meg, hogy nagy 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilid adag (1200 mg/nap) az 1-hidrazinoftálazin vérnyomást csökkentő hatását csak jelentéktelen mértékben befolyásolja [Circulation 46, Suppl. II, 142 (1972)]. Ezzel ellentétben azt találtuk, hogy a 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazint 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indollal, illetve 4-(3-terc-butilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-fluorenonnal kombinálva a vérnyomás szignifikáns mértékben csökken, azaz a piridiazin-származék magas vérnyomást csökkentő hatása fokozódik, és az általa kiváltott tachikardia megszüntethető. A piridazin-származék és a 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indol kombináció vérnyomáscsökkentő és a szívfrekvenciára gyakorolt hatását klinikai vizsgálatok során határoztuk meg 14 személyen, a vérnyomást álló és fekvő helyzetben mérve és placebót, illetve csak piridazin-származékot kapott betegek eredményeivel összehasonlítva (1. táblázat). A piridazin-származék és a 4-(3-terc-butilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-9-fluorenon kombináció ha-172076