172032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aril- 1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)- alkánkarbonsavak előállítására
9 172032 10 Amennyiben (X) általános képletű szabad savakból indulunk ki, a reakciót előnyösen erős sav, például kénsav jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben R3 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a reakciót általában az adott alkoxi-csoportnak megfelelő alkoholban, mint oldószerben, megnövelt hőmérsékleten, például az elegy forráspontján hajtjuk végre. Amennyiben R3 helyén hidroxilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő, R3 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy fenoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket 15—100C°-on hidroxilaminnal reagáltatjuk. A reakciót általában oldószeres közegben, így valamely 1 —4 szénatomos alkanolban, például metanolban vagy etanolban végezzük. A hidroxilamint célszerűen fölöslegben használjuk fel. Adott esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában is elkülöníthetjük. A sókat ismert módon, bázissal vagy savval végzett kezeléssel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű új vegyületek - kémiai szerkezetüktől függően - fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és/vagy az aldóz-reduktáz enzimet gátló hatással rendelkeznek. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek néhány képviselője a prosztaglandin-szintetáz enzim működését is gátolja. Általában azok az (I) általános képletű vegyületek rendelkeznek kiemelkedően jó fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatással, amelyekben R2 1-4 szénatomos alkil-csoportot (célszerűen metil-csoportot) jelent. Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló hatással általában az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek rendelkeznek. A fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületeket a klinikai gyakorlatban a gyulladásos megbetegedésekkel, például rheumatoid vagy oszteo-artritisszel vagy spondilitisszel kapcsolatos fájdalom és/vagy gyulladás csökkentésére használhatjuk fel. Az aldóz-reduktáz enzim működését csökkentő hatással rendelkező (1) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban általában a cukorbetegség kísérő tüneteinek megelőzésére vagy visszaszorítására használhatjuk fel. A cukorbetegség tipikus kísérő tünetei közül példaként a foltödémát, a hályogképződést és az ingerületvezetés romlását említjük meg. Különösen előnyös aldóz-reduktáz enzim-gátló sajátságokkal rendelkeznek a következő (I) általános képletű vegyületek: 1 {3,4-diklór-benzil)-6-fluor-l ,2-dihidro-2--oxo-kinol-4-il-ecetsav, l-(4-bróm-benzil)-6-fluor-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsav, l-(3,4-diklór-benzil)-l ,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsav, 6-fluor-1 -(4-j ód-benzil)-1,2-dihidro-2-oxo --kinol-4-il-ecetsav, 1 -(3,4-diklór-benzil)- 3-metil-1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsav, 1 -(3-klór-4-bróm-benzil)-6-fluor-l ,2--dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsav, l-(3,4-dibróm-benzil)-6-fluor-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsav, 5 l-(3,4-diklór-benzil)-6-fluor-3-rnetil-1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsav, l-(3,4-diklór-benzil)-6,7-difluor-l,2--dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsav, 1 -(3-klór-4-bróm-benzil)-3-metil-l ,2-dihidro-10 -2-oxo-kinol-4-il-ecetsav és l-(3,5-diklór-4-bróm-benzil)-3-metil-l,2--dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsav. Különösen erős gyulladásgátló hatással rendelkezik 15 az a[l-(4-klór-benzil)-6-metil-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il]-propionsav és az a-(l-benzil-6-metil-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)-propionsav. Kiemelkedően előnyös fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek a következő (I) általános képletű vegyü-20 letek: a-(l -benzil-6-metil-l ,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)-propionsav, a-[ 1 -(4-metil-benzii)-6-metil-l ,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il]-propionsav, 25 a-[l-(4-klór-benzil)-6-metil-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il]-propionsav, a-[ 1 -(4-etil-benzil)-l ,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il]-propionsav, a-[l -(4-trifuormetil-benzil)-l ,2-dihidro-30 -2oxokinol-4-il]-propionsav, a-{l -benzil-7-metil-l ,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-propionsav és a-[l-(4-trifluormetil-ben il)-6-metil-l ,2--dihidro-2-oxo-kinol-4-il]-propionsav. 35 Igen nagy mértékben gátolja a prosztaglandin-szintetáz enzim működését aza-[l-(4-metil-benzil)--6-metil-l ,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il]-propionsav és az a-[l -(4-metil-benzil)-l ,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il]-40 -propionsav. A felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói az alapvegyületéhez hasonló hatást fejtenek ki. A következőkben az (I) általános képletű 45 vegyületek biológiai hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. (a) Az aldóz-reduktáz enzim gátlásának vizsgálata 50 Az (I) általános képletű vegyületek aldóz-reduktáz enzimmel szemben kifejtett gátló hatását in vitro és in vivo körülmények között vizsgáltuk. 55 Az in vitro körülmények között végzett vizsgálat során szarvasmarha-szemlencséből ismert módon elkülönített és tisztított aldóz-reduktáz enzimet áldozókhoz adtunk, és mértük a redukció révén képződött polialkoholok mennyiségét. Enzim-60 gátló hatású anyagok jelenlétében csökken a képződött polialkoholok mennyisége. A kísérletekben aldózként rendszerint glükózt használtunk fel, és a képződött szorbit mennyiségét mértük. E kísérletben az (I) általános képletű vegyületek 65 általában 10~? - 10" 5 mól koncentrációban fejtenek 5
