172030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandinok szintézisénél közbenső termékként felhasználható új enonok előállítására
21 172030 22 -di-(4-fenil-benzoiloxi)-16,17,18,19,20-pentanor-5-- ci sz, 13-transz-prosztadiénsav-metilésztert kapunk, Rf = 1,4 (20% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát elegyben). 69 mg fenti nyers enolt argon-atmoszférában 5 4 ml metanol,. 0,7 ml víz és 0,9 ml n káliumhidroxid-oldat elegyében 18 órán át keverünk. A reakcióelegyet oxálsawal pH = 5 értékre savanyítjuk, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat 1 : 1 arányú telített, vizes nátriumklorid-oldat/víz elegy- 10 gyei mossuk és szárítjuk. Az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékból a 9a,lla-15-trihidroxi-15--(4-metoximetil-fenií)-16,17,18,19,20-pentanor-5--cisz,13-transz-prosztadiénsav két C-15 epimerjét vékonyrétegkromatográfiás úton 3% ecetsavat tar- 15 talmazó etilacetát-ecetsav elegy felhasználásával elválasztjuk, Rf = 0,3 és 0,4. Az egyes epimerek NMR spektruma deuteroacetonban az alábbi jellemző csúcsokat mutatja (6 értékek): 20 7.2-7.4, 4H, aromás, 5.1-5.6, 5H, 4 defines protonok és -CH(OH)-CH=CH-csoport, 25 4.4, 2H, -CH2 -CH-csoport, 3.32, 3H,-CH2 -CH-csoport. . A tömegspektrum szerint (M-CH3 ) + - 677 3493 30 (C3 sH 64 0 6 Si 4 képletre számított érték = 677 3547 - a tetra-trimetil-szilil-származékra). A három lépés összkitermelése a polárosabb epimer esetében 6% és a kevésbé poláros esetében 9%. 35 10. példa 600 mg (2,5 ekvivalens) dimetil-[2-oxo-3-(indol-5-il-oxi)-propil]-foszfonátot és 400 mg (1 ekvi- 40 v a 1 e ns) 7-[2|3-formil- 3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-heptánsav-metilésztert argon-atmoszférában 20 ml toluol és 4 ml tercier butanol elegyében szuszpendálunk. 1,84 ml (2,3 ekvivalens) vizes 1 mólos nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá 45 és a két fázisból álló elegyet 3 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet 20 ml vizes nátriumklorid-oldattal kirázzuk, a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, 50 és az oldószert ledesztilláljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton átlátszó olaj alakjában az enont, azaz a lla-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-15-oxo-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-13--transz-proszténsav-metilésztert kapjuk, Rf = 0,3 55 (25% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben). Kitermelés: 50%. A kapott enont (150 mg) 5,0 ml vízmentes toluolban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 1,16 ml 0,323 mólos toluolos di-izoborniloxi-alu- 60 mínium-izopropilát-oldattal (2 ekvivalens) elegyítjük. A reakcióelegyet 5 óra múlva víz és etilacetát között megoszlatjuk, majd „Hyflo"-n átszűrjük és a szűrőágyat etilacetáttal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, 65 magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers terméket vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. Viszkózus olaj alakjában az enolt, azaz a lla,15-dihidroxi-16-(indol-5--il-oxi)-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-13-transz-proszténsav-metilésztert kapunk, Rf = 0,l (25% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben). A termék NMR spektruma az alábbi jellemző csúcsokat mutatja (6 értékek): 3.6, 4.0, 4.6, 5.4, 5.8, 6.4, 3H, szingulett, —COOCH3 — csoport, 2H, multiple«, -CH(OH)-CH20- csoport, 2H, multiple«, 2 xCH-OH- csoport, 1H, multiple«, /CH-OCO- csoport, 2H, multiple«, olefines protonok, 1H, széles szingulett indol C-3 proton, 6.8-8.2,14H, aromás protonok maradéka, + /N-H- csoport. 128 mg enolt szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 15 ml metanol, 5 ml víz, 15 ml 1,2-dimetoxietán és 400 mg káliumhidroxid elegyével 16 órán át keverünk. A pH-t jégecettel 6-ra állítjuk be és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot víz és etilacetát között megoszlatjuk, a vizes réteget 2 n oxálsawal pH = 3—4 értékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, az egyesített etilacetátos oldatokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradék 4-fenil-benzoesavból és a 9a,lla,15-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-13-transz-proszténsav C-15 epimerjeinek keverékéből áll, Rf = 0,3 és 0,45 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetát-ecetsav elegyben). A polárosabb C-15 epimer NMR spektruma deuteroacetonban az alábbi jellemző abszorpciókat mutatja (5 értékek): 3-9, 3H, multiple«, C-16 és l^CH-OH protonok, 4.2, 1H, multiple«,"] \ ( .CH-OH- csoport, 4.45, 1H, multiplettj 5.7, 2H, multiple«, olefines protonok, 6.4, 1H, szingulett, indol C-3 proton, 6.8, 1H, kettős dublett (J=9 és 3Hz), indol C-6 proton, 11
