172029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin közbenső termékekként felhasználható ciklopentán aldehid származékok előállítására
15 172029 16 Kitermelés: 62%. A kiindulási anyagként felhasznált dimetilacetált a következőképpen állíthatjuk elő: 500 mg, az 1. példa utolsó része szerint előállított acetált, azaz a 7-[2ß-dimetoximetil-3a,5a-di-(4-- f e n il- b e nzoiloxi)-ciklopent- la-il]-hept-5-cisz-én-savmetilésztert szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 7,0 ml vízmentes metanol és 4 ml metilénklorid elögyében 205 mg (2 ekvivalens) porított vízmentes káliumkarbonát jelenlétében 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2 ml 2 n sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk, majd lx20ml és lxlOml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymásután 5 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 5 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 4,5 g „FlorisiT'-en kromatografáljuk és éteres eluálással a kívánt kiindulási anyagot kapjuk. 5. példa 134 mg dimetil-2-oxo-heptil-foszfonátnak 2,0 ml vízmentes dimetoxietánnal képezett oldatát argon-atmoszférában keverjük, —70C°-ra hűtjük és 234 jul 2,2 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk hozzá. Néhány perc múlva a képződő foszfonát-aniont 47 g 7-(2ß-formil-3a,5a-dihidroxi-ciklopent-la-ii)-hept-5-cisz-én-savmetilészter és 500/xl dimetoxietán oldatával kezeljük és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. 75 perc múlva a pH-t néhány csepp ecetsav hozzáadásával 6-ra állítjuk be és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml éter és 10 ml víz között megoszlatjuk, a vizes fázist (pH = 6) elválasztjuk és 10 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktokat 2 x 5 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton, etüacetátos előhívással tisztítjuk. A kapott enon, azaz a 9a,lla-dihidroxi-15-oxo-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsavmetilészter Rf értéke 0,6 (3% jégecetet tartalmazó etilacetát-jégecet elegyben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellemző csúcsokat mutatja (5 értékek): 10 15 20 0.78--1.01, 3H, triplett, C-20 metil-csoport, 3.64, 3H, triplett, -COO-CH3- csoport, 3.85--4.4, 2H, multiple«, ^-CH—O- csoport, 5.27--5.53, 2H, multiple«, cisz olefines protonok, 6.0.1--6.28, 1H, duplett, C-14 proton, 6.51--6.86, 1H, 2 x dublett, C-13 proton. Kitermelés: 31%. 10 mg enont argon-atmoszférában keverés közben 400 fű vízmentes toluolban oldunk. Ezután 254 íil 0,323 mólos di-izoborniloxi-alumínium-izopropilát-oldatot adunk hozzá és a keverést 24 órán át folytatjuk. Az elegyet a 2. példában ismertetett eljárás szerint dolgozzuk fel. A kapott nyers enolészter-keveréket a következőképpen közvetlenül hidrolizáljuk: A nyers enolt 200 jul metanol és 50jul víz elegyében, 10 mg káliumhidroxid jelenlétében keverjük. Az oldószereket 1 óra múlva vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 2 ml víz és 2 ml etilacetát között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 ml éterrel mossuk, 2 n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk és 2 x 2 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktokat szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A gumiszerű maradék a PGF2 a két C-15 epimerjét tartalmazza, melyek vékonyrétegkromatográfia, NMR- és tömegspektrum alapján a hiteles mintákkal azonosak. A két lépés összkitermelése: 30%. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6. példa 400 mg 7-[2ö-dimetoximetil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-heptánsavmetilésztert argon-atmoszférában 10 percen át erőteljesen keverünk 16 ml, 2% izopropanolt tartalmazó kloroformból és 8 ml tömény sósavból álló kétfázisú rendszerben. A reakcióelegyet fölös mennyiségű telített hidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes oldatot 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk és az egyesített szerves extraktokat 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Átlátszó olaj alakjában 7-[2ö-formil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-heptánsavmetilésztert kapunk, Rf = 0,2 (éterben). Kitermelés: 95%. A kiindulási anyagként felhasznált 7-[2ö-dimetoximetil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-heptánsavmetilésztert a következőképpen állíthatjuk elő. 4,9 g 7-[2ö-dimetoximetil-5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent- la-il]-hept-5-cisz-én-sav és 20 ml éter oldatához fölös mennyiségű éteres diazometán-oldatot adunk. A diazometán feleslegét 20 perc múlva szobahőmérsékleten argon-atmoszférában ledesztilláljuk, és az éteres oldatot 5 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. Átlásztó olaj alakjában 7-[2ß-dimetoximetil-5a-hidroxi-3a -(t etrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-l a-il]-hept-5--cisz-én-savmetilésztert kapunk, Rf = 0,6 (5% metanolt tartalmazó metiléndiklorid-metanol elegyben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellemző csúcsokat mutatja (5 értékek): 8
