172027. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-[béta-aril-béta(r-oxi)-etil]-imidazol-származékok előállítására

3 172027 4 áaott- ügy állítják elő, hogy a megfelelő a-aríl-ÍH-imidazol-1-etanolt O-alkilezik. Továbbá ismertek az I általános képletű vegyületek - ahol Ar és R jelentése a megadott - a 159 752 és 161 490 számú magyar szabadalmi leírásainkból. E leírásokban ismertetett eljárás értelmében az imidazol nátriumsóját reagáltatják a XI általános képletű vegyülettel - ahol Y és Ar jelentése a megadott - (tehát az imidazolt már a reakció első lépésében adagolják) - és ilyenkor közbenső vegyületként képződő epoxidon keresztül nemkívánatos melléktermékként keletkezhet a XII általános képletű izomer vegyület, illetve ebből dehidratáció folytán a XIII általános képletű vegyület - ahol mindkettőben Ar jelentése a megadott. Az izomer képződésének elkerülése meglehetősen komplikált. A találmány szerinti új eljárás segítségével - ahol az imidazolt a reakció utolsó lépésében adagoljuk - nagyobb hatásfokkal, egyszerűbben és olcsóbban, kisebb veszteségekkel jutunk az I általános képletű vegyületekhez - ahol Ar és R jelentése a megadott -. Eljárásunk egy további, igen fontos előnye, hogy a reakció végterméke könnyen tisztítható, ugyanis a végtermék a íeakcióelegy egyetlen bázisos vegyülete, amely vízben oldhatatlan. E tény lehetővé teszi, hogy vízzel kimossuk a drága imidazol feleslegét, valamint a kis mennyiségű reagálatlan III általános képletű vegyületet - ahol Ar, R és Y jelentése a megadott -• A víz elpárologtatása után e vegyületek újból felhasználhatók a következő sarzshoz. Az I általános képletű vegyület - só alakjában - tiszta állapotban kristályosodik. A találmány szerinti reakciót előnyösen valamely inert oldószerben végezzük, például dimetilformamidban, dimetilacetamidban, acetonitrilben és hasonló egyéb oldószerekben. A találmány szerinti reakciót célszerűen kissé emelt hőmérsékleten, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén hajtjuk végre, a reakció meggyorsítása érdekében. Ha a III általános képletű vegyület reakcióképes észtereként - ahol Ar és R jelentése a megadott és Y jelentése bróm- vagy klóratom - bromidot vagy kloridot alkalmazunk, úgy a reakcióelegyhez előnyösen kis mennyiségű jodid-sót, célszerűen nátrium- vagy káliumjodidot adunk. A reakció befejeztével izoláljuk a terméket, szükséges esetben valamely szokásos tisztítási módszerrel tisztítjuk és kívánt esetben valamely megfelelő savval reagáltatva a gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóit képezzük, (lásd az A/reakcióvázlatot). A III általános képletű vegyület számos reakcióképes észterét - ahol Ar, R és Y jelentése a megadott - ismerteti többek között a Chim. Thérap. 3(2), 81-86 (1968). A III általános képletű vegyületek reakcióképes észtereit - ahol Ar, R és Y jelentése a megadott -a következőképpen lehet előállítani (lásd a B) reakcióvázlatot). Valamely IV általános képletű a-hidroxi-arilacetamid-származékot - ahol Ar jelentése a megadott -valamely V általános képletű halogén-vegyülettel -ahol X jelentése halogénatom és R' jelentése mono-és diaminofenil-csoport kivételével megegyezik R jelentésével- reagáltatnak valamely megfelelő bázis, például nátriumhidrid jelenlétében, valamely 5 megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF). A keletkező VI általános képletű amidot - ahol Ar és R' jelentése a fenti - ezután a megfelelő VII általános képletű karbonsav-származékká - ahol Ar és R' jelentése a fenti - hidroli-10 zálják a szokásos módon, valamely savval, például sósavval reagáltatva. A VII általános képletű karbonsav-származékot vagy ennek VIII általános képletű rövidszénláncú alkil-észterét (amelyet észterezés útján állítanak elő) -ahol Ar és R' jelentése a 15 fenti - valamely megfelelő redukálószerrel, például lítium-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel redukálják, előnyösen valamely lítiumsó, célszerűen lítiumjodid vagy lítiumklorid jelenlétében, valamely megfelelő oldószerben, például acetonitrilben, tetra-2o hidrofuránban vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében. A kapott IX általános képletű alkoholt - ahol Ar és R' jelentése a fenti - ezután ismert módon reagáltatják metánszulfonilkloriddal vagy p-toluolszulfonilkloriddal, és így kapják a III 25 általános képletű vegyület mezilátját vagy tozilátját, vagy a megfelelő halogénezőszerrel reagáltatva a, megfelelő halogenidet. Azokat a III általános képletű reakcióképes észtereket - ahol Ar és Y jelentése a megadott és R 3Q jelentése mono- vagy diaminofenil-csoport — nitro -* amin-redukcióval, azaz például hidrogénezés segítségével csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, vagy cinkkel és ecetsavval állítják elő olyan IX általános képletű alkoholból - ahol Ar a 35 megadott és R' jelentése mono- vagy dinitrofenil-csoport -, majd a kapott III általános képletű vegyületből - ahol Ar jelentése a megadott és R jelentése mono- vagy diaminofenil-csoport - az előbbiek szerint képzik a reakcióképes észtereket. 40 A B) reakcióvázlatban kiindulási anyagként alkalmazott IV általános képletű a-hidroxi-arilacetamid-származékok - ahol Ar jelentése a megadott - számos képviselője ismert. E vegyületek könnyen előállíthatók a megfelelő a-hidroxi-aril-45 ecetsav-származékokból a szerves kémiából ismert klasszikus amidálási reakcióval. Az amidáláshoz szükséges kiindulási a-hidroxi-arilecetsav-származékok általában ismertek, és az irodalomban leírt módszerrekkel állíthatók elő. 50 A IX általános képletű alkohol-származékok - ahol Ar és R' jelentése a megadott - ugyancsak ismert vegyületek (Chem. Abstr. 66, 104 809). A következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják, minden korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 2,4-Diklórmanduiasavamid 60 32 súlyrész 2,4-diklórmandulasav, 240 súíyrész metanol és 5 súlyrész kénsav elegyét 3 órát keverjük a visszafolyatás hőmérsékletén. A reakcióelegyet ezután vízre csurgatjuk és a terméket klo-65 roformmaí extraháljuk. A kloroformos réteget nát-