172026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-fenil-etil)- 1H-imidazol-5-karbonsav- alkilészterek előállítására
5 172026 6 nített diasztereomer sót a fent közölt módszerekkel alakíthatjuk át optikailag aktív (I) általános képletű észterekké. A rezolválási eljárásban kiindulási anyagként felhasznált racém l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbon- 5 sav előállítását a 3 354 173 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás közli. Az l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav optikailag aktív izomerjei és az izomerek optikailag 10 aktív bázisokkal képezett sói új vegyületek. Itt jegyezzük meg, hogy az l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav az imidazol-gyűrű nitrogénatomján savakkal is sókat képezhet. Ismert hogy, az S-(-)-konfigurációjú (I) álta- 15 lános képletű vegyületek a megfelelő, R-(+)-konfigurációjú izomerekénél kevésbé erős altató hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek S-(-)-konfigurációjú izomerjeit előnyösen az R-(+)-konfigurációjú izomerek elő- 20 állításának közbenső termékeiként használjuk fel. Ebben az esetben az S-(-)-konfigurációjú izomereket először racemizáljuk, majd a kapott racém elegyből elkülönítjük a biológiailag értékesebb R-(+)-izomert. 25 Azt tapasztaltuk, hogy az S-(-)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav és e vegyület rövidszénláncú alkilészterei katalitikus mennyiségű erős bázis hatására könnyen racemizálhatók. A racemizálást 30 előnyösen oldószeres közegben hajtjuk végre. Erős bázisként például erős alkálifém-bázisokat, így alkálifém-hidrideket (például nátriumhidridet), alkálifém-rövidszénláncú alkoxidokat (például kálium-terc-butoxidot, nátrium-metoxidot vagy nátrium- 35 -etoxidot), alkálifém-amidokat (például nátriumamidot), továbbá erősen bázikus szerves fémvegyületeket, így butillítiumot vagy fenillítiumot használhatunk fel. S-(-)-l<l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav racemizálása esetén előnyösen a sav fémsójából 40 indulunk ki, ebben az esetben ugyanis lényegesen kisebb mennyiségű erős bázisra van szükség. A racemizálás során oldószerként poláros szerves oldószereket, például hexametilfoszforsav-triamidot, 45 dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot használhatunk fel. Kívánt esetben a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk. A racemizálást előnyösen közömbös atmoszférában, körülbelül 20 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció 50 lezajlása után az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, majd a vizes fázis pH-ját megfelelő savval közel semlegesre állítjuk. A racém sav kristályos formában válik ki az elegyből. 55 Ha a racemizálási eljárásban az l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav optikailag aktív izomerjéből indultunk ki, a képződött racemátot vizes extrakcióval különíthetjük el a reakcióelegyből. A vizes extraktumból savanyítással csaphatjuk ki a 60 kristályos, racém savat. Az így kapott racém vegyületet a korábbban ismertetett módszerekkel rezolválhatjuk. Ha a racemizálási eljárásban valamely 1 -(1 -fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsavészter optikailag aktív 65 izomerjéből indultunk ki, a képződött racemátot közömbös, apoláros szerves oldószerrel, p,éldául aromás szénhidrogénnel (így benzollal, toluollal vagy xilollal) végzett extrakcióval különíthetjük el a reakcióelegyből. A racém észtert hidrolízissel racém savvá alakíthatjuk, és ezt a vegyületet a korábban ismertetett módon rezolválhatjuk. Nyilvánvaló, hogy a fenti racemizálási eljárás nemcsak az S-(-)-, hanem az R-(+)-konfigurációjú izomerek racemizálására is alkalmazható. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 13 súlyrész (±)-l - (1 -fenil-etil)-5-imidazol-karbonsav és 200 súlyrész 2-propanol elegyébe keverés és. forralás közben 3,6 súlyrész (-)-tt-metil-benzol-metánamint adagolunk, és a rendszert 10 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a kivált terméket leszűrjük, és a szűrletet félretesszük. A terméket 2-propanollal mossuk, és 160 súlyrész 2-propanolból kristályosítjuk. A kristályos anyagot leszűrjük, és körülbelül 63 órán át vákuumban, 60C°-on szárítjuk, (-)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav (-)-a-metil-benzol-metánaminnal képezett sóját kapjuk, op.: 194 C° (a)a°=-51,0° (C=]%> vízben ). Az előzőekben elkülönített szűrlethez 3,6 súlyrész (-t-)-a-metil-benzol-metánamint adunk, és az elegyet 10 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a kivált terméket leszűrjük, 2-propanollal mossuk, és vákuumban 4 órán át 60 C°-on szárítj uk. ( +)-1 -(1 -fenil-etil)-1 H-imidazol-5-karbonsav (+)-a-metil-benzol-metánaminnal képezett sóját kapjuk, op.: 190,3 C°, (a)£° = 4-52,9° (c= 1% vízben). 2. példa 2,55 súlyrész R-(+)-l-(a-metil-benzii)-5-imidazol-karbonsav-(+)-a-metil-benzilaminsó és 24 súlyrész vízmentes abszolút etanol elegyét keverés közben sósavgázzal telítjük. A telítés után az elegyet 7 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, eközben a rendszerbe további mennyiségű sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 30 súlyrész vízben oldjuk. A kapott oldatot 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 6-ig semlegesítjük, és az elegyet triklórmetánnal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 2,4 súlyrész 2-propanolban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet kénsavval megsavanyítjuk, és rövid ideig melegítjük. Ezután az elegyhez zavarosodásig 2,2'-oxi-bisz-propánt adunk, a lombik falának kapargatásával beindítjuk a kristálykiválást, majd a terméket 3
