172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
17 172017 18 kloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk. Az acilezőszer előállítása során előnyösen a (Vll) általános képletű sav nátrium- vagy káliumsójából indulunk ki, és halogénezőszerként oxalilkloridot alkalmazunk, ilyen körülmények között ugyanis az izomerizáció 5 csak minimális mértékű. Az acilezést vizes vagy nem-vizes közegben hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. vizes ketonokat, így vizes acetont, észtereket, így etilacetátot, amidokat, így dimetilacetamidot, nitrileket, így acetonitrilt, vagy a felsorolt anyagok 1C elegyeit alkalmazhatjuk. Ha az acilezést savhalogeniddel végezzük, a reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőszerként pl. tercier aminokat, így trietilamint vagy dimetilanilint, szervetlen bázisokat, 15 így kalciumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot, vagy a reakcióban felszabaduló hidrogénhalogenidet megkötő oxirán-vegyületet, előnyösen rövidszénláncú alkilén-l,2-oxidot, pl. etilénoxidot vagy propilénoxidot alkalmazhatunk. 20 Ha az acilezést a (VII) általános képletű szabad savval végezzük, a reakciót kondenzáló szer jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzálószerként például karbodiimideket, így N,N'-dietil-, -dipropil- vagy -diizopropil-karbodiimidet, N,N'-diciklohexil-karbo- 25 diimidet vagy N-etil-N'-7-dimetilamino-propil-karbodiimidet, karbonil-vegyületeket, így karbonil-diimidazolt, vagy izoxazoliniumsókat, így N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3'-szulfonátot vagy N-terc-butil-5-metil-feizoxazolinium-perklorátot használhatunk fel. A 3 ° kondenzációs reakciót előnyösen vízmentes közegben, pl. metilénkloridban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben hajtjuk végre, ebben az esetben ugyanis a reakció egyéb paramétereit - pl. a hőmérsékletet -pontosabban szabályozhatjuk. 35 Acilező reagensként a szabad sav egyéb amidképző származékait, pl. a megfelelő szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket is felhasználhatjuk. A vegyes anhidridek pl. pivalinsawal vagy halogénhangyasavészterrel, így rövidszénláncú alkil-halogénformiáttal 40 képezett származékok lehetnek. A szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket magában a reakcióközegben is előállíthatjuk. A vegyes anhidridek előállítása során például a reakcióközegfeez N-etoxikarbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolint adunk. A vegyes anhidridek 45 előállításához reagensként foszforsavakat (pl. foszforsavat vagy foszforossavat), kénsavat vagy alifás vagy aromás szulfonsavakat (pl. p-toluolszulfonsavat) is felhasználhatunk. Acilezőszerként továbbá aktív észtereket, így (IX) általános képletű vegyületeket is 50 felhasználhatunk -ahol L többek között azid-, oxiszukcinimid-, oxibenztriazol-, pentaklórfenoxivagy p-nitro-fenoxi-csoportot jelent, míg R és Ra jelentése a fent megadott. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is 55 előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - ahol B, Z és R10 jelentése a fenti - (VII) általános képletű savakkal vagy azok prekurzor vegyületeivel reagáltatjuk, majd az R10 csoportot eltávolítjuk. A reakció körülményeit pl. a 60 760 494 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A (III) vagy (V) általános képletű vegyületek reakcióját egy teljes szintézis-sorozat végén hajthatjuk végre, a zárólépést ezután már csak a védőcsoport lehasítása és a tisztítási műveletek követik. 65 Kívánt esetben eljárhatunk úgy is, hogy a 7-helyzetű aminocsoportra előbb R-CO-CO- általános képletű acil-csoportot, ahol R jelentése a fenti, viszünk be, majd a kapott vegyületeket Ra O-NH 2 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol Ra jelentése a fent megadott -, és kívánt esetben az R1 ° védőcsoportot eltávolítjuk. A szín-izomer elkülönítését az R10 védőcsoport eltávolítása előtt vagy után hajthatjuk' végre. A (6) általános képletű csoportnak megfelelő prekurzor-csoportok közül igen előnyös a (7) általános képletű hidroxiiminoacil-csoport — ahol R jelentése a fent megadott -, ez a csoport ugyanis éteresítéssel könnyen átalakítható a kívánt (6) általános képletű csoporttá. Az (I) általános képletű vegyületeket ennek megfelelően úgy is előállíthatjuk, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket - ahol R, R10, B és Z jelentése a fent megadott- az R a csoport bevitelére alkalmas éterező reagenssel reagáltatjuk, majd kívánt vagy szükséges esetben a (D) (ii) — (viii) pontokban felsorolt reakciókat hajtjuk végre, végül az (I) általános képletű vegyületeket - adott esetben az izomerek elválasztása után — elkülönítjük. Éterező reagensként például szerves halogenideket, szulfátokat vagy szulfonátokat (pl. tozilátokat) alkalmazhatunk, ezeken kívül azonban diazoalkánokat, így diazometánt vagy diazoetánt, alkil-fluorszulfonátokat, így metil-fluorszulfonátot, alkoxónium-tetrafluorborátokat, így trialkoxónium-tetrafluorborátokat, pl. trietiloxónium-tetrafluorborátot, és difenil-jodónium-bromidot is felhasználhatunk. Ha éterezőszerként diazo-vegyületeket, fluorszulfonátokat vagy tetrafluorborátokat alkalmazunk, a reakciót adott esetben katalizátor, pl. Lewis-sav, így bórtrifluorid jelenlétében hajtjuk végre. Az R helyén aktiváló csoportot, pl. ciano-csoportot vagy 2- vagy 4-piridil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket nitrozálással, és a kapott oxim éterezésével is előállíthatjuk. Az R-CH2-CONH- vagy R-CH(COOH)-CO-NH-csoportot tartalmazó vegyületek nitrozálásához reagensként pl. salétromossavat, nitrozilkloridot vagy szerves nitrozálószert, így alkil-, cikloalkil- vagy aralkil-nitritet használhatunk fel. A salétromossavat magában a reakcióelegyben is előállíthatjuk alkálifém-nitrit és gyenge sav, pl. ecetsav reakciójával. Az R-CH(COOH)-CO-NH- csoportot tartalmazó vegyület a nitrozálás során dekarboxileződik. A nitrozálás vagy éterképzés után egyes esetekben a szín- és anti-izomereket el kell választani egymástól. Kívánt esetben a 7-amino- vagy 7-izocianáto-vegyület acilezése után a P csoportot más P csoportra cserélhetjük. A P helyén -CH2 Y csoportot tartalmazó vegyületekbe - ahol Y jelentése a fent megadott - az Y csoportot a szakirodalomban ismertetett módszerekkel építhetjük be. Az Y helyén halogénatomot, éter-csoportot vagy tioéter-csoportot tartalmazó vegyületeket a 719 711, 719 710, 734 532 és 734 533 számú belga szabadalmi leírásokban ismertetett módon állíthatjuk elő. Az Y helyén nukleofil vegyület maradékát tartalmazó cefalosporin-származékok előállítása során a megfelelő 3-acetoximetil-cefalosporin-vegyületet a 912 541 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott módon nukleofil vegyülettel, pl. piridinnel vagy egyéb tercier 9
