172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
9 172017 10 vegyületeket a megfelelő azidok redukciójával állíthatjuk elő. Az azidokat pl. nemesfém katalizátor, így palládium vagy platina jelenlétében hidrogénnel redukálhatjuk. Az amino-csoport acilezésével a megfelelő 3-acilaminometil-vegyületeket állíthatjuk elő. A 3-acilaminometil-vegyületek előállítása során az amino-cefalosporin-vegyületeket a cefalosporin-kémiában ismert módszerekkel acilezzük, így pl. a 3-aminometil-vegyületeket savkloriddal, savanhidriddel, vegyes anhidriddel, vagy a kialakítandó acil-csoportnak megfelelő sav és egy másik sav elegyével reagáltatjuk. A 3-aminometil-vegyületek és helyettesített izocianátok vagy izotiocianátok reakciójával a megfelelő karbamid- vagy tiokarbamid-származékokat állíthatjuk elő. Az Y helyén nukleofil vegyület maradékának származékát tartalmazó cefalosporin-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a 3-azidometil-vegyületeket dipolarofil anyagokkal reagáltatjuk. Dipolarofil anyagként előnyösen acetilén-, etilén- és ciano-típusú dipolarifileket alkalmazunk. Az acetilén-típusú dipolarofil anyagok a (XIII) általános képlettel jellemezhetők, ahol Rs és R azonos vagy eltérő atomot vagy csoportot jelent. A (XIII) általános képletű vegyületek közül általában azok a legelőnyösebbek, amelyekben Rg - vagy célszerűen mind Rg , mind R h - elektronegatív csoportot jelent. Az elektronegatív csoportok közül példaként a ciano-csoportot, a trihalometil-csoportokat (pl. trifluormetil-csoportot), valamint a -COORk és -COR k általános képletű csoportokat említjük meg - ahol Rk például rövidszénláncú alkil-, aril- vagy rövidszénláncú aralkil-csoportot jelent. Rg - és előnyösen R h is - elektropozitív csoport, pl. alkoxi- vagy alkilamino-csoport is lehet. Ha a (XIII) általános képletű vegyületekben Rs és R azonos atomot vagy csoportot jelént, a dipolarofil anyag és a cefalosporin-származék reakciójában egyetlen vegyület képződik, míg ha az Rg és R h csoportok eltérőek, általában helyzetizomerek elegyéhez jutunk. Megjegyezzük, hogy a (XIII) általános képletű vegyületekben Rg és R h az acetilén-csoporttal együtt gyűrűrendszert, pl. arin-típusú vegyületet is képezhet. Az etilén-típusú dipolarofil anyagok a (XIV) általános képlettel jellemezhetők -ahol R1S, R 16 , R17 és R 18 azonos vagy eltérő atomokat vagy csoportokat jelent. A (XIV) általános képletű vegyületekben R15, R 16 , R 17 és R 18 egyidejűleg hidrogénatomot is jelenthet, ez az eset azonban nem előnyös, az etilén ugyanis - az acetilénhez hasonlóan — csak lassan reagál az azido-csoporttal. R15 és R17 az etenoid-csoporttal együtt gyűrűs csoportot - pl. karbociklusos csoportot - is képezhet, ebben az esetben a kettős kötés feszített. A feszült kettős kötést tartalmazó etilén-típusú dipolarofil vegyületek közül példaként a norbornéneket, transz-cikloalkéneket és acenaftalint említjük meg. A reakcióhoz felhasználható (XIV) általános képletű etilén-típusú dipolarofil vegyületek közé tartoznak azok a származékok is, ahol az R1S , R 16 , R17 , és R 18 csoportok legalább egyike elektronegatív csoport. így pl. R15 és R 1 7 azonos elektronegatív csoportot jelenthet, míg R16 ésR 18 tetszés szerinti 5 csoport lehet. R16 és R 18 együtt gyűrűrendszert is képezhet. Az utóbbi típusba tartozó dipolarofil vegyületek közül a benzokinont, a magban helyettesített benzokinon-származékokat és a maleinsavimidet említjük meg. A (XIV) általános képletű vegyületek-10 ben R1S , R 16 , R 17 és R 1 8 azonos elektronegatív csoportot is jelenthet. Az elektronegatív csoportok az acetilén-típusú dipolarofil vegyületek ismertetésénél felsorolt gyökök lehetnek. A több elektronegatív csoportot tartalmazó etilén-típusú dipolarofil anya-15 gok közül a diciano-etilént és a mono- és di-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil^e tilén-származékokat említjük meg. Adott esetben az R1 s , R 16 , R 17 és R 18 csoportok közül egy vagy több elektropozitív gyök is lehet. 20 A ciano-típusú dipolarofil vegyületek ciano-származékok, előnyösen elektronegatív csoportokkal aktivált ciano-származékok lehetnek. Ebbe a típusba tartoznak a rövidszénláncú alkoxikarbonil-cianidok és 25 a dicián. Nukleofil szénatomot tartalmazó vegyületek: 30 A nukleofil szénatomot tartalmazó vegyületek közül a szervetlen cianidokat, a pirrolokat és a helyettesített pirrol-származékokat (pl. az indol-vegyületeket), a stabil karbaniont képező vegyületeket, pl. az acetilén-származékokat, a j3-diketon-cso-35 portot tartalmazó vegyületeket (pl. az acetecetésztert, maionsavésztereket és a ciklohexán-l,3-diont), továbbá az enaminokat, inaminokat és enolokat említjük meg. 40 A nukleofil szénatomot tartalmazó vegyületekből levezethető cefalosporin-származékokban a cefalosporin-gyűrűrendszer 3-as helyzetéhez két szénatomon keresztül kapcsolódik egy karbonil-csoport. A nukleofil szénatomot tartalmazó vegyületekből levezet-45 hető cefalosporin-származékok 3-as helyzetéhez például (4) általános képletű csoport kapcsolódhat - ahol R12 és R 13 egymástól függetlenül hidrogénatomot, ciano-csoportot, rövidszénláncú alkil-csoportot (pl. metil- vagy etil-csoportot), fenil-csoportot, 50 helyettesített fenil-csoportot (pl. halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot), rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot, mono- vagy di-aril-(rövidszénlán-55 cú)-alkoxikarbonil-csoportot, rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot, aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent, míg R14 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot (pl. metil- vagy etil-csoportot), fenil-60 -csoportot, helyettesített fenil-csoportot (pl. halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot), aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot vagy 5 vagy 6 65 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel. 5
