172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
75 172017 76 juk, majd szárazra pároljuk. A nyers terméket 2 x 20 ml 1:1 arányú benzol-ciklohexán eleggyel és ciklohexánnal mossuk, majd szárítjuk. 863 mg szín-3--(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-70-[2-(ten-2-il)-oxiimino-2-(tien-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. (a)D = -61° (c = 1,44, dimetilszulfoxidban), Xmax . (pufferoldat, pH = 6): 239 nm, e = 17900, 273nm, e= 19150. i>max . (Nujol); 1784cm" 1 (0-laktám). x (DMSO-d6 ): 0,09 (d, NH), 4,68 (s, CH2 -tienil), 7,31 (s,CH,). 40. reakció 2-Fenoxiimino-2-fenilecetsav (szín-izomer) előállítása 33 g szín-2-hidroxiimino-2-fenilecetsav 500 ml vízmentes metanollal készített oldatához 486 ml 1,105 n nátriummetoxid-oldatot adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Az oldathoz 90 g difeniljodóniumbromidot adunk, és a kapott elegyet 18 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A kismennyiségű szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 600 ml vizet és 600 ml étert adunk, és az elegyet tömény sósavoldattal pH = 7,0 értékre semlegesítjük. A vizes fázist éterrel kétszer mossuk, majd éter jelenlétében tömény sósavoldattal pH = 1,8 értékre savanyítjuk. A savas elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Körülbelül 35 g sötétbarna szilárd anyagot kapunk, amelyet jéghideg nitrometánnal eldörzsölünk. A szilárd anyagot elkülönítjük, kevés hideg nitrometánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 24,41 g (51%) sárgásbarna, kristályos szín-2-fenoxiimino-2-fenilecetsavat kapunk, op.: 104.8-105.1 C°. Xmax (etanol): 267,5 285 nm (e= 11600, 10100). Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 41. reakció Szín-2-fenoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav, op.: 98,3-99,5 C°, Xmax . (etanol): 267,5, 303 nm (e = 9900, 12000), hozam: 52%. 42. reakció Szín-2-fenoxiimino-2-(fur-2-il)-ecetsav, hozam: 34%, op.: 100,7-100,9 C°, Xmax (etanol): 270,5, 292,5 nm(e= 14300, 15700). 43. reakció 2-Ciklopentiloxiimino-2-(fur-2-il)-ecetsav (szín-izomer) előállítása 100 ml víz és 50 ml etanol elegyében 2,80 g fur-2-il-glioxilsavat és 3,3 g ciklopentiloxamin-hidrokloridot oldunk, és az oldat pH-ját 5,0 értékre állítjuk. Az oldatot 19 órán át keverjük, majd az "SO alkoholt lepároljuk, a maradékra etilacetátot rétegezünk, és pH =1,5 értékre savanyítjuk. A savas elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 5 4,38 g nyers savat benzolos oldatban 15 percig csontszénnel derítjük, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd anyagot ciklohexánból kétszer átkristályosítjuk. 2,28 g (51%) szín-2-ciklopentiloxiimino-2-(fur-2-il)-ecetsavat ka-10 punk, op.: 96,6-97,7 C°, Xmax (etanol): 277,5 nm (e= 15600). 44-50. reakció 15 2-Alkoxiimino-2-aril-ecetsavak előállítása Általános eljárásmódok 20 A szubsztituált glioxilsav és fölöslegben (10-15%) vett alkoxiamin-hidroklorid elegyét vízben vagy vizes etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót keverjük, és pH-ját 1 n—10 n töménységű nátriumhidroxid-oldattal 4 és 5 közötti értékre állítjuk. A reakciót 4 és 5 25 közötti pH-értékű átlátszó oldatban végezzük, ennek érdekében az elegyhez szükség esetén további mennyiségű nátriumhidroxid-oldatot, illetve etanolt adunk. A reakcióelegyet a ketosav eltűnéséig szobahőmérsékleten tartjuk. Ha illékony alkoxiamin„• -vegyületekből indulunk ki, a reakcióelegyhez egyes esetekben további mennyiségű alkoxiamin-vegyületet kell adnunk. A reakció menetét a következőképpen követjük: az elegyből mintát veszünk, a mintát megsavanyítjuk, a savas elegyet etilacetáttal extrahál,- juk, és az etilacetátos oldatot szilikagél-lemezen kromatografáljuk. Hluálószerként 18:2:1 arányú kloroform—metanol-ecetsav elegyet használunk. A meghatározás azon alapul, hogy az alkoxiimino-ecetsavak kevésbé polárosak a kiindulási ketosavaknál. A 40 reakció 2 órát - 2 napot vesz igénybe. A reakció lezajlása után az elegy pH-ját 7 és 8 közötti értékre állítjuk, és az adott esetben jelenlevő etanolt lepároljuk. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot elöntjük, és a vizes fázist híg sósavoldat-45 tal 2-nél kisebb pH-értékre savanyítjuk. A savas elegyet etilacetáttal vagy éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket a következő eljárásokkal tisztíthatjuk: 50 a) Megfelelő oldószerből végzett kristályosítás és adott esetben átkristályosííás. b) A nyers termék éteres oldatához kis fölöslegben vett éteres diazometán-oldatot adunk. A reagens 55 fölöslegét ecetsavval elbontjuk, és az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az oldat bepárlása után a nyers metilészterhez jutunk. Az észtereket preparatív rétegkromatográfiás úton vagy szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással választjuk el 60 egymástól, majd ismert módon lúggal hidrolizáljuk. A kapott szín-konfigurációjú savakat megfelelő oldószerből végzett kristályosítással tisztítjuk. E módszerrel állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt 65 anyagokat.
