172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
71 172017 72 63. példa 2-Aíkoxiimino-aril-acetilkloridok A 35. reakció után leírt eljárással - amely a 2-alkoxiimino-aril-ecetsavkloridok izomerizáció nélkül történő előállítását ismerteti a megfelelő savakból - alakítjuk át az alábbi savakat savkloridjaikká: szín-2-butoxiimino-fenilecetsav, szín-2-izopropoxiimino-fenilecetsav, szín-2-propoxiimino-fenilecetsav, szín-2-propoxiimino-(tien-2-il)-ecetsav, szín-2-etoxiirnino-[benzo(b)-fur-2-ii]-eceísav, szín-2-etoxiimino-(tien-3-il)-ecetsav. 64. példa Szín-izopropoxiimino-fenilecetsav 3,0 g fenilglioxilsav, 2,5 g izopropoxiamin-hidroklorid, 100 ml etanol és 50 ml víz elegyét keverjük, és az elegy pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 4,5-5 értékre állítjuk. Az oldatot 5 órán át keverjük, eközben az elegy pH-ját nátriumhidroxid-oldat beadagolásával 4,5-5 értéken tartjuk. Az etanolt lepároíjuk, a vizes maradékot megsavanyítjuk, és a terméket etilacetátíal exíraháíjuk. Az etilacetátos oldatot bepároljuk. A kapott 4,2 g barna, olajos maradékot ismert módon diazometánnal észteresítjük. 4,04 g aníi- és szín-izopropoxiimino-fenilecetsav-met'ilészíerí kapunk, olajos termék alakjában. 4,0 g izomer-elegy 60 ml metanollal készített oldatához 19,0 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A metanolt lepároíjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároíjuk. 0,82 g nyers szín-izopropoxiimino-feniíecetsav-metilésztert kapunk. 0,82 g észter 20 ml metanollal készített oldatához 3,6 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 31 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A savat ismert módon elkülönítjük. 0,706 g nyers szín-izopropoxiimino-feniiecetsavat kapunk, amelyet ciklohexánból áíkristályosítunk. 0,358 g 59,5 C°-on olvadó terméket kapunk. Xmax (EtOH): 258 nm e= 12700, T (DMSO-d6 ): 2,47 (fenil), 5,53 (0-CH=),8,71(CH3 ). 65. példa Szín-propoxiimino-tien-2-il-ecetsav 3,12 g tien-2-il-glioxilsav, 2,8 g n-propoxiamin-hidröklorid, 75 ml etanol és 75 ml víz elegyének pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 4,5-5 értékre állítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez időnként etanolt és lúgot adunk, és így átlátszó, 4,5-5 pH-értékű oldatot tartunk fenn a reakció során. 4 óra elteltével az elegyhez további 1,4 g n-propoxiamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet pH = 4,5—5 értéken további 3 órán át keverjük. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd az etanolt lepároíjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az 5 etilacetátos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároíjuk. 4,8 g olajos propoxiimino-tien-2-il-ecetsavat kapunk, szín-anti izomerelegy formájában. Az izomer savelegyet ismert módon diazometánnal !0 észterezzük. 3,175 g propoxömino-tien-2-il-ecetsav-metiíésztert kapunk szín-anti izomerelegy formájában. Az izomer észter-elegyhez 50 ml metanolt és 14 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet j5 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk. A metanolt gyors ütemben lepároíjuk, és a vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároíjuk. 0,416 g szín-propoxiimino-tien-2-il-ecet-2o sav-metilésztert kapunk. Az észterhez 10 ml metanolt és 1,7 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 26 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A savat ismert módon elkülönítjük. 0,235 g olajos szín-propoxiimino-tien-2-il-ecetsavat kapunk. r 25 (DMSO-d 6 ): 2,28, 2,7-2,9 (tienil), 5,90 (OCH 2 ). 66. példa 30 A 19-46. példákban, 3-helyetíesített metil-7ß-(2--helyettesített oxiimino-2-ariiacetamido)-cef-3-em4--karbonsavak előállítására ismertetett általános eljárásokkal állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket. Az 5. táblázat a 2. táblázat folytatásának 35 tekinthető. 73. példa 40 3-(5-Metü-1,3,4-tiadiazol-2-ii)-tiome til-70-[2-(ten-2-ü)-oxiimino-2-(tien-2-ii)-acetan!Ído]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 45 715 mg szín-ten-2-iloxiimino-tien-2-il-ecetsav 20 ml metanollal készített oldatát 8,7 ml 0,32 n nátriummetoxid-oídattal semlegesítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nátriumsót 2 x 20 ml benzol jelenlétében végzett azeotrop desztillációval szárítjuk. 50 A nátriumsó egy csepp N,N-dimetilformamidot tartalmazó 30 ml benzollal készített szuszpenziójához 685 mg oxalilkJoridot adunk. A kapott oldatot 1,5 órán át 20C°-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A megfelelő savkloridhoz jutunk. 55 A kapott savkloridot 20 ml acetonban oldjuk, és az oldatot keverés közben, 0C°-on 1,00 g 70-amino-3-- ( 5- me t il-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid és 660 mg nátriumhidrogénkar-60 bonát 30 ml vízzel készített oldatába csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az acetoní vákuumban lepároíjuk, és a maradékot pH = 1,9 értékre savanyítjuk. Az oldatot 6 x 70 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etiles acetátos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, száríí%&
