172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
27 172017 28 3. reakció Szín-terc-butoxiimino-tien-2-il-ecetsav 5,65 g terc-butoxiamin-hidroklorid és 3,78 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml vízzel készített oldatához keverés közben, 0—5 C°-on 6,2 g tien-2-il-glioxilsav és 3,36 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 n sósavoldattal pH = 2,0-re savanyítjuk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 9,75 g szilárd maradékot kapunk, amelyet petroléterből (fp.: 60-80 C°) átkristályosítunk. 4,0 g (44%) szín-terc-butoxiimino-tien-2-il-ecetsavat kapunk. Op.: 106-107 C°, Xmax (EtOH): 290 nm, e=11600, T (CDC13 ): 2,46, 2,66, 2,98 (kettős dublettek, tienil-protonok) és 8,60 [C(CH3 ) 3 ]. 4. reakció 2-Etoxiimino-fenilecetsav (színes anti-izomerek) 4,0 g etoxamin-hidroklorid és 6,0 g fenilglioxilsav 50 ml vízzel készített oldatát pH = 4,5-re lúgosítjuk, és ezen a pH-értéken 15 órán át keverjük. Az oldatot mégsavanyítjuk, etilacetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos oldatból lepároljuk az oldószert. 7,4 g (94%) etoxiimino-fenilecetsavat kapunk szín- és anti-izomerek elegye formájában. A tiszta szín-izomert ciklohexánnal végzett négyszeri átkristályosítás után sem tudtuk előállítani. Az első kristályosításkor kapott anyalúgot bepároljuk, és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 1,36 g (17%) anti-etoxiimino-fenilecetsavat kapunk. Op.: 90,9-91,6 C°, Xmax (etanol): 249 nm, e = 7600, T (DMSO-d6 ): 2,52 (s, Ph), 5,74 (q, CH 2 ), 8,76 (t, -CH3). 4,0 g etoxiimino-fenilecetsav-izomerelegy 100 ml éterrel készített oldatához a sárga szín állandósulásáig éteres diazometán-oldatot adunk. A diazometán fölöslegét ecetsavval elbontjuk, és az éteres oldatot nátriumhidrogénkárbonát-oldattal, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, és az étert lepároljuk. Narancssárga olaj alakjában 4,1 g izomer metilészter-elegyet kapunk. Az izomereket 5 db 40 x 20 cm méretű preparatív kromatografáló lemezen választjuk el egymástól, eluálószerként 3 :1 arányú petroléter (fp.: 40-60 C°) — éter elegyet használunk. A lassabban vándorló vegyületet kloroformmal eluáljuk, majd az oldószert lepároljuk. 1,45 g halványsárga, olajos anti-2-etoxiimino-fenilecetsav-metilésztert kapunk, r (CDCI3): 2,58 (Ph), 5,66 (q, CHa ), 6,12 (s, OCH 3 ), 8,72 (t, CH 3 ). Hasonlóan kezeljük a gyorsabban vándorló vegyületet. 2,45 g halványsárga, olajos szín-2-etoxiimino-fenilecetsav-metilésztert kapunk, T (CDCI3): 2,3—2,7 (m, Ph), 5,72 (q, CH2 ), 6,06 (s, OCH 3 ), 8,67 (t, CH3 ). 2,39 g szín-2-etoxiimino-fenilecetsav-metilészter 60 ml metanollal készített oldatához 12 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az oldatot 18 órán át keverjük. A metanolt lepároljuk, a vizes maradékot pH =1,5 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot ciklohexánból 5 átkristályosítjuk. 836 mg szín-etoxiimino-fenilecetsavat kapunk. Op.: 77,9-79,0 C°, Xmax (etanol): 256,5 nm, e = 12 800, r (DMSO-d6 ): 2,48 (m, Ph), 5,74 (q,CH2 ), 8,71 (t,CH 3 ). 10 5—23. reakció 2-Alkoxiimino-aril-ecetsavak 15 Általános előiratok A megfelelő helyettesített glioxilsav és fölöslegben (10-15%) vett alkoxiamin-hidroklorid elegyét vízben vagy vizes etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 20 keverjük, és a szuszpenziót 1-10 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 4-5-re állítjuk [B) módszer]. Az átlátszó oldat pH-ját a reakció során 4 és 5 között tartjuk, az elegyhez szükség esetén további mennyiségű nátriumhidroxid-oldatot és etanolt adunk. A 25 reakcióelegyet a ketosav eltűnéséig szobahőmérsékleten tartjuk. Egyes esetekben az elegyhez további mennyiségű alkoxiamint adunk - ez elsősorban az illékonyabb alkoxiaminokkal végzett reakciókra vonatkozik. A reakció menetét a következőképpen 30 követjük: az elegyből mintát veszünk, a mintát megsavanyítjuk, a savas elegyet etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot szilikagél-vékonyrétegen kromatografáljuk. Eluálószerként 18:2:1 arányú kloroform-metanol-ecetsav elegyet használunk. Az 35 alkoxiimino-ecetsavak a kiindulási ketosavaknál kevésbbé polárosak. A reakció 2 óra — 2 nap alatt ér véget. A 7-8 pH értéken végzett reakciókat az 1. táblázatban „A"-val jelöljük. A reakció lezajlása után az elegy pH-ját 7-8-ra állítjuk, és az adott 40 esetben jelenlevő etanolt lepároljuk. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, az éteres oldatot elöntjük, és a vizes fázist híg sósavoldattal pH < 2-re savanyítjuk. A kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers 45 terméket a következő módszerek valamelyikével tisztítjuk: a) megfelelő oldószerből végzett kristályosítás és esetleges átkristályosítás. b) A nyers terméket éterben oldjuk, és az oldathoz kis fölöslegben vett éteres diazometán-oldatot adunk. A reagens fölöslegét ecetsavval elbontjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott nyers metilésztereket preparatív 55 rétegkromatográfiával vagy oszlopkromatográfiával elválasztjuk egymástól (adszorbensként szilíciumdioxidot használunk), majd az észtereket lúgos hidrolízissel a megfelelő savakká alakítjuk. c) A savakból a b) pontban leírt módon előállítjuk a metilészterek elegyét, az izomereket oldószeres kristályosítással elválasztjuk egymástól, majd az izomereket hidrolizáljuk. A fenti eljárással az 1. táblázatban felsorolt 65 közbenső termékeket állítjuk elő. 14
