172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
19 172016 20 15. példa 3,44 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-D-glicint és 1,01 g trietilamint 25 ml vízmentes metilénkloridban oldunk. Az oldatot 1,36 g klórhangyasavizobutilészternek 35 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatához csepegtetjük -10 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten 5 perc alatt és további 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. 3,5 g N,0-bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot 3,44 g 7-arnino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavnak 30 ml vízmentes metilénkloriddal képezett szuszpenziójában oldunk. A kapott elegyet -15C°-on a korábbi módon elkészített vegyes anhidrid oldatához csepegtetjük, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át és utána 3 órán át 10C°-on keverjük. A kapott elegyet 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk. Az olajos maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk (eluálószer kloroform). 3,8 g olajszerű 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamid o ] -3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4--karbonsavat kapunk. I.R. ^(cm-1 ): 3300, 1780, 1725, 1685, 1670. 2,23 g ily módon kapott 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]-3-(5-met il-1,3,4-tiadiazol-2-ii)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat 35 ml hangyasavban oldunk és 4 órán át 18-20 C°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetáttal elporítjuk és szűrjük. 1,95 g 7-[D-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]- 3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A terméket 30 ml acetonhoz adjuk, 1 órán át 15-20 C°-on keverjük, állni hagyjuk és a felül elhelyezkedő oldatot dekantálással eltávolítjuk. A maradékhoz 30 ml acetont adunk, 3 órán át 15-20 C°-on keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, acetonnal és éterrel mossuk. Halványsárga por alakjában a kívánt vegyületet kapjuk tiszta alakban. I.R. i>Nujol (cm _1 ): 1765, 169Q, 1605 N.M.R. Ő D2 0-DC1 (ppm): 2,97 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,38, 3,78 (2H, AB-q, J = 18 Hz), 4,26, 4,47 (2H, AB-q, J= 14 Hz), 5,12 (1H, d, J = 4Hz), 5,35 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 4Hz). 16. példa A) 2,0 g diciklohexilkarbodiimidet jéghűtés és keverés közben 5,2 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3--mezilamino-4-hidroxifenil)-D-glicin, 5,52 g 7-amino- 3-me t il-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid, 1,74 g 2,6-lutidin és 180 ml vízmentes metilénklorid oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan terméket leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és az oldat pH-ját foszforsawal kb. 2-re állítjuk be. Az etil-5 acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatból az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot izopropüéterrel elporítjuk. 6,75 g 7-fN-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilamino-4-hidroxifenií)-D-glicin* 10 amido ]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. A termék etilacetátos kristályosítása után 185—188,5 C°-on (bomlás) olvadó tisztított terméket kapunk. 15 I.R. „Nujol(cm -l ): 1766 N.M.R. 5 (CD3 ) 2 CO (ppm): (3H, s), 3,34, 3,59 (2H, AB-q, 20 J = 18 Hz), 4,87, 5,07 (2H, AB-q, J = 12,5 Hz), 5,07 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 8 Hz), 5,80 (1H, d, d, J = 4,5 Hz, 8 Hz), 6,3-6,5 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, 25 d, J=2Hz, 8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,0-8,3 (2H, m). B) 3,5 ml ecetsavat és 2,6 g cinkport jéghűtés közben 3,0 g 7-[N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezil-30 amino-4-hidroxi-fenil)-D-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter és 9 ml dimetilformamid oldatához adunk. A reakcióelegyet 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a cinkport leszűrjük, ke-35 vés dimetilformamiddal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük. Az elegyhez etilacetátot és híg foszforsavat adunk és az etilacetátos fázist elválasztjuk. Az extraktot vízzel mossuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal ext-40 raháljuk. A vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk. Por alakú termék 45 alakjában 1,58 g 7-[N-tercier butoxikarbonil-2-(3--mezilamino-4-hidroxifenil)-D-glicinamido]-3-metil-3--cefém-4-karbonsavat kapunk. I.R. 50 ^ujol (cra-'): 1765 N.M.R. 5 D2 0 + NaHC03 (ppm): 55 l,40(9H,s), 1,90 (3H,s), 3,05 (3H, s), 3,00, 3,39 (2H, AB-q, J = 18 Hz), 4,90 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,08 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 4,5Hz), 6,8-7,4 (3H, m). 60 C) 1,45 g 7-[N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezila mino-4-hidroxifenil)-D-glicinamido ]-3-metil-3-cefém--4-karbonsavat 6 ml hangyasavban oldunk és az oldatot 1,5 órán át 40C°-on keverjük. A reakció 65 lejátszódása után az ecetsavat vákuumban eltávom
