172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
29 172016 30 27. példa 9,00g D-a-(3-aminofenil)-N-tercier butoxikarbonil-glicin, 3,41 g trietilamin, 3,70 g metiltioizocianát és 45 ml metanol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert Vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatát 4 x 40 ml 2 mólos citromsav-oldattal, és telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, majd 4 x 40 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, a pH-t 10%-os sósavval l-re állítjuk be és 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktív szénnel kezeljük. A szenet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 8,60 g D-a-[3-(3-metiltiokarbamido)-fenil]-N-tercier butoxikarbonil-glicint kapunk. I.R. *>Nujo1 (cm" 1 ): 3350, 1740-1670 (több), 1370, 1250, 1163, 1052 N.M.R. 5 DMSO-d6 (ppm): 1,37 (9H, s), 2,93 (3H, d), 5,07 (1H, d, J = 9Hz), 6,9-7,9 (6H, m), 9,21 (1H, s). [o]D =-101° (metanol, C=l). 28. példa 4,76 g N-(l-etoxikarbonil-l-propen-2-il)-2-(3--mezilaminofenil)-D-glicin-nátriumsót 35 ml metilénkloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2 csepp N,N-dimetil-benzilamint csepegtetünk, majd -14C és -16C° közötti hőmérsékleten 2,75 g klórhangyasavetilészter és 6 ml metilénklorid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —50 C°-ra hűtjük. 2,25 g 7-arrűno-3-rneül-3-cefém-4-karbonsav és 45 ml metanol szuszpenziójához 4,3 ml trietilamint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldathoz 0,795 mól/ml sósavat tartalmazó 13,5 ml metanolt adunk. Az oldatot ezután 10 perc alatt — 50 ± 5 C° hőmérsékleten az előző bekezdésben leírt oldathoz csepegtetjük és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át —30C°-on és 30 percen át — 15C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és a vizes réteget elválasztjuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes rétegeket egyesítjük és 10%-os sósavval 3,5-re savanyítjuk. Az oldatot etilacetáttal kétszer mossuk és nem-ionos adszorpciós gyantán (Amberlite XAD-4 „védjegy", Haas et Co. oszlopon, 150 ml) kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 10%-os vizes izopropilalkohollal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban 200 ml-re bepároljuk és liofilizáljuk. 2,96 g por alakú 7-[2-(3-mezilaminofenil)-D-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A terméket 1 n sósavban oldjuk és az oldat pH-ját 1 n nátriumhidroxid-oldattal 4—4,5-re állítjuk be. Az oldatot hűtés közben állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Színtelen tűk alakjában 198—200 C°-on bomlás közben olvadó kívánt 5 vegyületet kapunk. I.R. Nujol (cm"1 ): 3310, 1747, 1695, 1600, 1140 N.M.R. 10 DC1 + D2 0 (ppm): 2,06 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,13 3,50 (2H, AB-q, J=18Hz), 5,0 (1H, d, J=4,5Hz), 5,41 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 4,5Hz), 7,46 15 (4H, m). U.V. PH (.A max "~ foszfát-puffer 263 m, E = 170,5 29. példa 955.7 mg N-(l-metoxikarbonil-l-propen-2-il)-2--(3-mezilaminofenil)-D-glicin-nátriumsó és 10 ml 25 etilacetát oldatához 2 csepp bisz-(trimetilszilil)-acetamidot és 393,3 g klórhangyasavizobutilésztert adunk és az elegyet 1 órán át keverjük. A kapott elegyhez — 16 C° és — 11 C° közötti hőmérsékleten 764 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-tri-30 klóretilészter-hidroklorid és 15 ml etilacetát szuszpenzióját csepegtetjük és az elegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 4 ml 1 n sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 35 5 ml metilénkloridot adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,0525 g 7-[2-(3-mezilaminofenil)-D-glicinamido]-3--metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-40 -hidrokloridot kapunk, op.: 150-155 C° (bomlás). I.R. Nujol (cm-1 ): 3300, 3200, 1777, 1730, 1698, 1680, 1150 45 N.M.R. CD3 OD (ppm): 2,15 (3H, sz), 3,02 (3H, sz), 3,18, 3,56 (2H, AB-q, J=18Hz), 4,59, 5,08 (2.H, AB-q, 50 J=12Hz), 5,03 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,10 (1H, sz), 5,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,25-7,50 (4H, m) U.V. CH3 OH max : 270 m, E = 96,5 55 517.8 g 7-[2-(3-mezilaminofenil)-D-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid és 5 ml 90%-os ecetsav oldatához 1 g cinkport adunk és a reakcióelegyet jéghűtés közben 60 3 órán át keverjük, majd szűrjük és 2 x 50 ml 90%-os ecetsavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3 ml vízben és 65 6 ml etilacetátban oldjuk és az oldat pH-ját 20%-os 15
