172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
3 172016 4 és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklikus tiocsoport, melyben a heterociklikus csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet, R2 , X és M jelentése a korábbiakban megadott) valamely (I") általános képletű 7-helyettesített-fenilglicinamido-3-alkanoiloximetil-3-cefém-4--karbonsavat (mely képletben R'3' jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-csoport és R2 , X, M és R[ jelentése az előzőekben megadott) valamely (IV) általános képletű tiol-vegyülettel (mely képletben Rá jelentése a korábbiakban megadott) vagy alkálifémsójával reagáltatunk, majd kívánt esetben a reakciótermékből az amino-csoporton levő védő-csoportot eltávolítjuk. Hasonló szerkezetű vegyületek a 67/1260 sz. délafrikai szabadalmi bejelentésben kerültek ismertetésre. Az Rx helyén levő „alkoxi-csoport" pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tercier butoxi-, pentiloxi-, hexiloxi-csoport vagy más hasonló csoport lehet. Az Rt helyén levő „alkánszulfonamido-csoport" pl. mezilamino-, etánszulfonamido-, propánszulfonamido-, izopropánszulfonamido-, butánszulfonamido-, izobutánszulfonamido-, tercier butánszulfonamido-, pentánszulfonamido-, hexánszulfonamido-csoport stb. lehet. Az RÍ helyén levő „alkilaminoszulfonilamino-csoport" alkil-hely e t te site tt aminoszulfonilamino-csoportokat jelöl, melyekben az ,,alkil-csoport" értelmezése az alkánszulfonamido-csoportoknál megadott. Az Rj helyén levő „alkilureido-csoport" kifejezés alkil-csoportokkal helyettesített ureido-csoportot jelöl, ahol is az alkil-csoportok jelentése az alkánszulfonamido-csoportoknál megadott. Az „alkiltioureido-csoport" kifejezésen alkil-csoportokkal helyettesített tioureido-csoportok értendők (ahol az alkil-csoportok jelentése az alkánszulfonamido-csoportok értelmezésénél megadott). Az R3 helyén levő „heterociklikus-tio-csoport" kifejezésen heterociklikus csoportot tartalmazó tio-vegyületek maradéka értendő. A heterociklikus csoport pl. furán, tiofén, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, izotiazol, oxazol, izoxazol, tiadiazol, oxadiazol, tiatriazol, oxatriazol, tetrazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, benzotiofén, benzofurán, indol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzoxazol, purin, kinolin, izokinolin, ftalazin, naftiridin, kinoxalin, kinazolin, pirrolidin, imidazolin, piperidin, piperazin stb. maradéka lehet. A „heterociklikus-tio-csoport" heterociklikus csoportja adott esetben egy vagy több alkil-csoporttal (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil-, hexil-csoporttal stb.) helyettesítve lehet. Az X helyén levő „védett amino-csoport" kifejezésen a szokásos amino-védő-csoportokkal helyettesített amino-csoportok értendők (pl. benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-, alkoxikarbonil-, helyettesített alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, tritil-, helyettesített feniltio-, helyettesített áralkuidén-, helyettesített alkuidén-, helyettesített cikloalkilidén-csoporttal helyettesített amino-csoportok). Amennyiben M nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas kationt képvisel, jelentése előnyösen alkáli-5 fém-kation (pl. nátrium-, kálium-kation stb.). A találmányunk szerinti eljárás a) változata szerint az (I) általános képletű cefalosporán-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 7-amino-3-helyettesített-3\ 10 -cefém-4-karbonsavat (mely képletben R3 és M jelentése a fent megadott) vagy az amino-csoporton és/vagy a karboxil-csoporton képezett származékát valamely (III) általános képletű helyettesített fenilglicinnel (ahol Rj, R2 és X jelentése az előzőek. ben megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával reagáltatunk, majd kívánt esetben a reakciótermékből az amino-csoporton levő védő-csoportot eltávolítjuk. A (II) általános képletű vegyületeknek a karb-20 oxil-csoporton képezett származékai pl. sók, mint pl. magnézium-, kalcium-, trietilamin-sók stb., észterek, mint pl. metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, trimetilszilil-, 2-mezil-etil-, 2-jódetil-, 2,2,2-triklóretil-, benzü-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fen-25 acil-, fenetil-, tritil-, difenilmetil-, bisz-(metoxifenil)-metil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, (1-ciklopropil)-etil-, etinil-, 4-hidroxi-3,5-di-terc. butil-benzil-észterek stb., aktivált amidok, savanhidridek, savhalogenidek stb. lehetnek. 30 A (II) általános képletű vegyületeknek az amino-csoporton képezett reakcióképes származékai a (II) általános képletű vegyület és valamely szilil-vegyület [pl. bisz-(trimetilszilil)-acetamido-csoport] 35 reakciójának termékei stb. lehetnek. A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai pl. a következők lehetnek: savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek stb. Előnyösek a savkloridok, savazidok, vegyes savanhidridek, pl. dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsavval, difenilfoszforsavval, dibenzilfoszforsawal, halogénezett foszforsavakkal, dialkilfoszforossavakkal, 45 kénessavval, tiokénsawal, kénsawal, alkilszénsavakkal, alifás karbonsavakkal (pl. pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav vagy triklórecetsav) vagy aromás karbonsavakkal (pl. benzoesav) képezett vegyes anhidridek, szimmetrikus savanhidridek, sav-50 amidok (pl. imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett savamidok), észterek (pl. cianometil-, metoximetil-, vinil-, propargü-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, metánszulfonilfenil-, 55 fenilazofenil-, feniltio-, p-nitro-feniltio-, p-krezil-tio-, karboximetiltio-í piranil-, piridil-, piperidil-, 8-kinolil-tio-észterek vagy N,N-dimetü-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képezett észterek stb. A 60 megfelelő reakcióképes származékot a fenti származékokból az adott (III) általános képletű helyettesített fenil-glicintől függően választjuk meg. A reakciót általában oldószerben (pl. aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilénklorid, etilén-65 klorid, tetrahidrofurán, etilacetát, dimetilformamid, 7
