171998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált- tetrahidro-4H-1,3-tiazin-4-on-ok előállítására

3 171998 4 Eljárásunk értelmében ezen eredmények az általunk alkalmazott katalizátorok jelenlétének köszönhető elsősorban. Az általunk alkalmazott száraz sósavgázt előnyösen a reakció megindításával egyidejűleg, nyomnyi mennyiségben vezetjük be a 5 reakcióelegybe. Azon származékoknál melyek 2-es helyzetben alkil-csoporttal szubsztituáltak, előnyösebb katalizátorként a bór (IH)-fluorid-éterát alkalmazása. 10 Eljárásunk foganatosításakor célszerűen valamely éter-típusú szerves oldószer jelenlétében, pl. dioxánban dolgozunk. A találmányunk szerinti eljárással előállított új 1,3-tiazin-származékok jelentős antituberkolotikus 15 hatást mutatnak. Az új 1,3-tiazin származékok előállításához szükséges ö-merkaptoamidok és oxo-vegyületek többségükben ismertek. Nem ismert a 3-acetiltio-N- 20 -metil-propionamid, a 3-merkapto-N-metil-propionamid, az etil-3,5-dibróm-4-formil-fenoxiacetát) ezért ezek előállítását a 5. és 6. példában ismertetjük. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. 25 1. példa Általános módszer 2-szubsztituált-tetrahidro- 30 -4H-1,3-tiazin-4-onok és 2-szubsztituált-2,3-dihidro-4H-1,3-benzotiazin-4-onok előállítására. 10 mmól Oxovegyületet, 13 mmól 3-merkapto- 35 -propionamidot Ann. Chem 679, (1964) 123, vagy 10 mmól 2-merkapto-benzamidot [Ber. 61, (1928) 1314], 15 ml vízmentes dioxánban 10 mmól bór(III)-fluoriddietil- vagy dimetüéterát jelenlétében 1-4 órát forraljuk oxigénmentes pl. nitrogén vagy 40 argon atmoszférában. A reakcióelegyből kivált szervetlen anyagot kiszűrjük, dioxánnal mossuk, majd vízsugárvákuumban az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, szilárd nátriumkarbonáttal semlegesítjük. Ha a termék kristályos 45 - szűrjük, ha olajos megfelelő oldószerrel (éter, kloroform) extraháljuk. 2. példa 50 Általános módszer észter funkciót tartalmazó tetrahidro-4H-l,3-tiazin-4-onoknak a megfelelő savvá történő hidrolízisére. 55 1 mmól Észtert 5 ml 0,25 n nátrium-hidroxiban addig kevertetünk, míg a kiinduló észter eltűnik. A vízben rosszul oldódó észterek esetében 10 térfogat % etilalkoholt mérünk a reakcióelegyhez. 60 Ezután az oldatot szűrjük, és tömény sósavval jeges-vizes hűtés közben a szűrletet megsavanyítjuk. A kivált savat szűrjük, vízzel savmentesre mossuk, alkalmas oldószerből (La táblázatot) kristályosítjuk. 65 3. példa N,N'-Diciklohexil-N-6-(4-oxo-tetrahidro-4H-1,3-tiazin-2-il)-hexanoil-karbamid. 3,90 g (15 mmól) 6-(4-Oxo-tetrahidro-4H-l,3--tiazin-2-il)-hexánsav, 0,75 g (7,5 mmól) N-metil-piperazin és 1,86 g (9 mmól diciklohexilkarbodiimid 20 ml vízmentes dimetilformamidban készült oldatát 3 napig állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, az anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml benzolban feloldjuk, majd 2x100 ml 1 n vizes nátriumhidroxiddal, majd 100 ml vízzel extraháljuk. (Az egyesített vizes lúgos oldat tömény sósavval történő savanyításával 1,20 g (30,8%) reagálatlan savat nyerhetünk vissza), a benzolos oldatot szárítás után vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből kristályosítjuk (1. a táblázatot). A termelés 1,20 g 4. példa 6-(4-Oxo-tetrahidro-4H-1,3-tiazin-2-il> -hexánsav ciklohexilamid. 220 mg (0,5 mmól N,N'-Diciklohexil-N- 6-(4-oxo-tetrahidro-4H-1,3-tiazin-2-il)-hexanoil-karbamidot 3 ml vízmentes N-metil-piperazinban nyomnyi sósavgáz bevezetése után 3 órát forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot kevés (kb. 3 ml) etilacetáttal eldörzsöljük, a terméket szűrjük, étenel mossuk, Termelés 50,2 mg (32%) ciklohexilamid. 5. példa 6-(3-Metil-4-oxo-tetrahidro-4H-1,3--tiazin-2-il)-hexánsav. 7,70 g (47,7 mmól) 3-Acetiltio-N-metil-propion-amidhoz 30 ml vízmentes metanolban 0,10 g fémnátriumot adunk és 5 órai forralássá dezacetilezzük. Vízmentes sósavas metanollal közömbösítjük az oldatot, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml vízmentes éterrel 5 órán át extraháljuk levegő kizárása mellett (pl. nitrogén vagy argon atmoszférban). Az éteres oldatot szárazra pároljuk. A maradék 4,60 g (81%) 3-merkapto-N-metil-propionamid. IR(film): S-H 2550 cm' 1 ,C

= 0 : 16,50 cm. 1 N-M: 1560-80 cm. Ezt a nyers 3-merkapto-N-metil-propionamidot az 1. példában leírt általános eljárás szerint etiK6-formil-heptanoát-tal (J. A. Ch. S. 64, (1942) 1419. oldal) a megfelelő tetrahidro-4H-l,3-tiazin-4-onná alakítjuk, amelyet tisztítás nélkül a 2. példa szerint a megfelelő karbonsavvá hidrolizálunk.