171987. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 11-béta-hidroxi-18-metil-ösztrán-származékok előállítására
7 171987 8 -18-jód-A5 -ösztrén-3,17-dion-ll/3-trimetilszililéter-3,17-dietilénketált kapunk. Op.: 153-155 C°. A fentiek szerint eljárva az a) pontban felsorolt llaj3-hidroxi-18-jód-vegyületeket a megfelelő 11/3--trimetilszililéterré alakíthatjuk. c) 1,15 g llj3-hidroxi-18-jód-As -ösztrén-3,17--dion-3,17-dietilénketál-l l|3-trimetilszililétert 50 ml káliumhidroxiddal vízmentesített dietiléterben oldunk. Az oldathoz 2 ml 1,5 mólos dietiléteres butillítium-oldatot adunk, miközben a reackióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 1,5 ml desztillált dimetilformamidot elegyítünk az oldathoz. Azonnal ragadós csapadék keletkezik. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat hőkezeljük, majd vízhez öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 0,9 g maradékot kapunk, amit 27 g szilíciumdioxidon kromatografálunk. Eluálószerként 2% piridint tartalmazó toluol-etilacetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Fentiek szerint eljárva ll(?,18a-epoxi-18a-hidroxi-18--metil-As-ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketált (11(3--hidroxi-18-formil-As -ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketál-ciklohemiacetál) .kapunk. Op.: 144-146 C° (bomlás). A fentiekhez hasonló módon az 1. példa b. pontjában felsorolt többi 18-jód-llj3-trimetilszililéter-származékot a megfelelő 11(3 18a-epoxi-18a-hidroxi-18-metil-származékká alakíthatjuk át. d) 3,4 g llj3-hidroxi-18-formil-A5 -ösztrén-3,17-- d io n-3,17-dietilénketál-ciklohemiacetált szuszpendálunk 33 ml 100%-os etanol, 80 ml dietilénglikol és 33 ml hidrazinhidrát elegyében. Ezt követően 6,8 g hidrazinhidrokloridot, adunk az elegyhez, majd 100 C° hőmérsékleten 16 óra hosszat hőkezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és 12 g elporított káliumhidroxid és 240 ml dietilénglikol elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 200 C° hőmérsékletre melegítjük, az alacsony hőmérsékleten desztilláló frakciókat felfogjuk. Az elegyet 200 C° hőmérsékleten 1,5 óra hosszat hőkezeljük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 2,5 liter jeges vízhez öntjük, és az elegyet további 1 óra hosszat keverjük. A keletkező csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban 70C°-on szárítjuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva 2,4 g ll(3-hidroxi-18-metil-A5 -ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketált kapunk. Op.: 178-181 C°. Savas hidrolízissel 1,8 g ll(3-hidroxi-18-metil-A4 -ösztrén-3,17-diont kapunk, op. 188,5-190,5°. [U}D° = +108° (kloroform) A fentiekhez hasonló módon az 1. példa C. pontja szerint előállított ciklohemiacetál-származékokat az alábbi megfelelő ll(3-hidroxi-18-metil-vegyületekké alakíthatjuk, közelítőleg a fent megadottal azonos termeléssel: 11/3, 17j3-dihidroxi-18-metil- As -ösztrén-3-on-3--etilénketál-17|3-acetát, op. 181-183,5,C°. [a]l° = +20° (kloroform), 11(3, 170-dihidroxi-18-metil- A4 -ösztrén-3-on, op. 214-216 5 C°.[a]£° = + 84° (kloroform), 18-metil- A4 -ösztrén-ll(3,17(3-diol-17(3-acetát, amely olaj, 18-metil-A4 -ösztrén-ll(3,17j3-diol, op. 142,5-145 C°. [a]^ = +72,6° (kloroform). Szabadalmi igénypontok: 5 1. Eljárás (I) általános képletű ll(?-hidroxi-18--metil-szteroidok előállítására, ahol Rí jelentése két hidrogénatom, vagy adott esetben 10 ketálcsoporttá alakított oxigénatom, R2 jelentése adott esetben ketál-csoporttá alakított oxigénatom vagy egy -ORs általános képletű csoport egy hidrogénatommai, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú acil-15 oxicsoport, és a szaggatott vonalak kettőskötést jelölnek, 4,5 — vagy 5,6-helyzetben, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű ll(3-hdiroxi-13-metil-gonánt, ahol R,, R2 és a 2o szaggatott vonalak jelentése a fenti, R3 és R 4 jelentése hidrogénatom, valamely adott esetben in situ előállított rövidszénláncú acilhipojodittal reagáltatunk, majd egy kapott, az R, helyében jódatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület, 25 ahol Rt , R 2 , R 3 és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, 1 l(3-hidroxil-csoportját védőcsoporttal látjuk el, és egy 1—4 szénatomos alkálifémalkil-vegyület jelenlétében dime tilformami ddal reagáltatjuk, majd vízzel vagy gyengén savas vizes oldattal kezel-30 jük, majd egy ciklohemiacetál alakjában kapott, az Rt helyében karboxaldehid-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, ahol R,, R2, R 3 és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, hidrazinnal vagy szemikarbaziddal vagy savaddíciós sójukkal 35 reagáltatunk, végül a kapott hidrazont vagy szemikarbazont alkáliával kezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként RÍ helyében két hidrogénatomot, vagy etiléndioxi-40 -csoportot, R2 helyében etiléndioxi- vagy OCH((30--acetil)-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy jód és 45 nehézfém-acilát alkalmazásával in situ előállított rövidszénláncú acil-hipojodit-vegyületet alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy nehézfém-acilátként 50 ólomtetraacetátot alkalmazunk. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szteroid gramm-móljára számítva 0,5-1,5 gmól jódot és legalább mólekvivalens mennyiségű ólomtetraacilátot 55 alkalmazunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a jód gmóljára számítva 1,5-3 gmól ólomtetraacilátot használunk. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti 60 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakció első lépéséi oldószeres közegben előnyösen ciklusos szénhidrogén jelenlétében végezzük. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként ciklo-65 hexánt alkalmazunk. 4
