171987. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 11-béta-hidroxi-18-metil-ösztrán-származékok előállítására
3 171987 4 általános képletű vegyület, ahol R,, R2 , R 3 és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, llj3-hidroxil-csoportját védőcsoporttal látjuk el, és egy 1-4 szénatomos alkálifémalkil-vegyület jelenlétében dimetilformamiddal reagáltatjuk, majd vízzel vagy gyengén savas vizes oldattal kezeljük, majd egy ciklohemiacetál alakjában kapott, az R4 helyében karboxaldehid-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, ahol R,, R2, R 3 ' és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, hidrazinnal vagy szemikarbaziddal vagy savaddíciós sójukkal reagáltatunk, végül a kapott hidrazont vagy szemikarbazont alkáliával kezeljük. A találmány szerinti eljárás során a sztereoizomer kérdések nem okoznak nehézséget, és alkalmazásával olyan vegyületek állíthatók elő, amelyeket eddig csak nehézkes totál szintézissel állítottak elő. A kiindulási anyagként alkalmazott 1 1/3-hidroxi-13-metil-gonán-származékokban levő 11/3-hidroxi-csoport lehetővé teszi, hogy a 13-metil-csoport acilhipojodittal reakcióba lépjen és ily módon ll-szubsztituált-18-metil-vegyülethez jussunk. Ez az eljárás lényegesen egyszerűbb, mint a teljes szintézis. A kiindulási anyagként célszerűen a következőket használjuk fel: 11/3-hidroxi-A5 -ösztrén-3,17-dion-3,17--dietilén-ketál, 11)3-17/3-dihidroxi-A5 -ösztrén-3-on-3--etilénketál-17-acetát, 11 ß-hidroxi- A4 -ösztrén-17-on-17--etilénketál, A4 -ösztrén-11(3,170-diol-17-acetát, Hj3-hidroxi-A4 -ösztrén-3,17-dion, 11 ,ß-hidroxi- A5 -ösztrén-17-on-17-etilénketál, A5 -ösztrén-11 ß, 17j3-diol-17-acetát, A 11/3-hidroxi-csoportot nem tartalmazó ismert ösztrán-vegyületeket oly módon alakíthatjuk át, a találmány szerinti eljáráshoz alkalmazható kiindulási anyaggá, hogy mikroorganizmusok segítségével a 1 la-helyzetbe hidroxil-csoportot viszünk be. Mikroorganizmusként használhatunk Aspergillus ochraceus-t, Rhizopus nigricans-t vagy Pestalotia royena-t. A lla-hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületet azután oxidáljuk, a műveletet például krómoxid segítségével végezhetjük, az oxidáció eredményeként 11-oxo-csoportot kapunk, anút redukció segítségével 110-hidroxi-csoporttá alakítunk. A redukciót végezhetjük nátriumbórhidriddel. A fentiek szerint eljárva valamely 19-nor-tesztoszteront mikrobiológiai úton lla-hidroxi-19-nor-tesztoszteronná alakíthatunk. Az így kapott vegyületet Jones féle reagenssel kezelve 11,17-diketonhoz, azaz a A4-ösztrén-3,11,17-trionhoz jutunk. A 3,11,17-triketonban a 3- és 17- helyzetű oxo-csoportot védőcsoporttal látjuk el, oly módon, hogy a 3- és 17- oxo-csoportot ketál-csoporttá alakítjuk, majd a kapott vegyületet nátriumbórhidriddel redukáljuk. Ily módon llö-hidroxi-As -ösztrén-3,17-dion-diketál-származékot kapunk. A 11/3-hidroxil-csóportot mikrobiológiai úton, Curvalaria lunata segítségével közvetlenül is be lehet a vegyületbe építeni. A 11/3-hidroxi- 13-metil-gonánvegyületeket a talál -5 mány szerinti eljárás során hipojodittal kezeljük, amikor is ll/3-hidroxi-13-jódmetü-gonánt kapunk. A hipojoditot célszerűen in situ állítjuk elő jód és egy nehézfém-acilát, például -acetát, -propionát, vagy -benzoát alkalmazásával. Nehézfémként cél-10 szerűen ezüstöt, higanyt vagy ólmot használhatunk. Az alkalmazott nehézfémacetátok közül előnyösen ólomtetraacilátot, így például ólomtetraacetátot, használunk, e vegyület jóddal ólom-di-acilátot és hipojódos-savat hoz létre. A hipojódos sav segít-15 ségével a 11/3-hidroxi-csoportot 1 1/3-hipojodit-csoporttá alakítjuk, amikor is intramolekuláris átrendeződés lévén 11/3-hidroxi-13-jódmetil-csoport jön létre. E műveleti lépést oly módon hajtjuk végre, 20 hogy a kiindulási anyagot közömbös oldószerben oldjuk, vagy szuszpendáljuk. Közömbös oldószerként hasznáhatunk valamely szénhidrogént, mint például ciklohexánt, vagy metilciklohexánt, vagy valamely klórozott szénhidrogént, mint például di-25 klórmetánt, széntetrakloridot vagy hexaklórbutadiént. A reakcióelegyhez ólomtetraacetátot és jódot, szükség esetén valamely gyenge alkáli-vegyületet például kálciumkarbonátot adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben hőkezeljük. A 30 reakcióelegyet atmoszféra-nyomáson vagy magasabb nyomáson is végezhetjük. A reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és az oldószer forrásának hőmérséklete között van. A reakció időtartama az alkalmazott oldószertől és a reakció hőmérséklettől 35 függ. Abban az esetben, ha ciklohexános közegben jódot ólomtetraacetáttal reagáltatunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük, a reakció általában 1 óra alatt végbemegy. Az elegy hőmérsékletét célszerűen 50 és 150 C° kö-40 zött tartjuk. A reakciót oly módon gyorsíthatjuk meg, hogy a reakcióelegyet látható és/vagy ultraibolya fénnyel sugározzuk be. A művelethez használhatunk gyök-iniciátort is, így például azoizobutirodinitril 45 kedvezően befolyásolja a reakció időtartalmát. A gyökiniciátor mennyisége nem játszik döntő szerepet, a szteroid mennyiségre számított 0,1— 0,25 gmól/gmól gyökiniciátor kedvező hatást mutat. 50 A megfelelő hozam biztosítására a jód mennyiségét úgy választjuk meg, hogy 1 gmól szteroidra számítva legalább 0,5 gmól, de legfeljebb 1,65 gmól jód legyen jelen. Az ólomtetraacilát gmólban kifejezett mennnyisége a jód mennyiségével legalább 55 azonos, de előnyösen ennél nagyobb. Általában 1 gmól jódra számítva 1,5—3 gmól ólomtetraacilátot alkalmazunk. A reakció időtartama az alkalmazott jód mennyiségével függ össze. Nagyobb mennyiségű jód 60 esetében a reakcióidőt csökkenteni kell, nehogy a ll/3-hidroxi-13-jódmetil-vegyület ismételten reagálva 11/3-acilhipojodit-vegyületen keresztül 1/3-hidroxi-13-dijódmetil-származékot képezzen. Ez utóbbi vegyület keletkezése a hozamot előnytelenül be-65 folyásolja. 2
