171987. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 11-béta-hidroxi-18-metil-ösztrán-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. VII. 15. (AO-^16) Hollandiai elsőbbsége: 1974. VII. 15.(74.09512) Közzététel napja: 1977. XII. 28. Megjelent: 1978. XI. 30. 171987 Nemzetközi osztályozás: C 07 J 1/00, 11/00 Feltaláló: de Jongh Hendrik Paul vegyész, Oss, Hollandia Tulajdonos: AKZO N.V., Arnhem, Hollandia Új eljárás ll|3-hidroxi-18-metil-ösztrán-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű llj3-hidroxi-18-metil-ösztrán-származékok előállítására, ahol Rí jelentése két hidrogénatom, vagy adott esetben ketál-csoporttá alakított oxigénatom, R2 jelentése adott esetben ketál-csbporttá alakított 5 oxigénatom vagy egy —OR5 általános képletű csoport egy hidrogénatommal, R5 jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú aciloxi-csoport, és a szaggatott vonalak kettőskötést jelölnek a 4,5- vagy 5,6-helyzetben. 10 A 18-metil-ösztrán-származékok gyógyászatilag jelentős 19-nor-szteroid-származékok. A vegyületek közül megemlítjük a norgestrolt (17a-etinil-17ö-hidroxi-18-metü-A4 -ösztrán-3-on), e vegyület orálisan alkalmazható progestatív anyag, amely fogam- 15 zásgátlóként alkalmazható. Az irodalom számos 18-metil-ösztrán-vegyületet ír le, amelyek különféle hormonális hatást fejtenek ki. E vegyületek általában erősebb hatást mutatnak mint a megfelelő 13-metil-származékok. 20 A természetes szteroid-hormonok a 13-as helyzetben metil-csoportot tartalmaznak. Csak kivételes esetben tartalmaz a metil-csoport szubsztituenst, mint például az aldosteron esetében. Számos gyógyászati hatású 19-nor-szteroidot állítanak elő 25 szintetikus úton nagyüzemi megoldással, ahol kiindulási anyagként természetes sztereoidot használnak. A szintézis során a természetes szteroidot átalakítják, és/vagy eltávolítják a vegyületben levő szubsztituenst, és/vagy új szubsztituenst visznek a 30 szteroid-vegyületbe és/vagy a meglevő kettőskötéseket telítik, illetőleg kettőskötést alakítanak ki. Ezekben a reakciókban a 13-metil-csoport változatlanul marad. Az ismert megoldásoknál a 18-metil-ösztrán-vegyületeket teljes szintézis segítségével állítják elő, ennek során a szteroid-vázat kisebb molekulákból építik fel, a 18-alkil-csoportot a kiindulási anyag megfelelő megválasztásával építik be a vegyületbe. A teljes szintézis hosszadalmas és fáradságos művelet, tekintetbe véve a szteroid-vázon található számos aszimmetriás szénatomot. Igaz, hogy számos probléma a kiindulási anyag megfelelő megváasztásával és sztereospecifikus reakciók beiktatásával megoldható, de számos esetben elkerülhetetlen az izomérek szétválasztása és tisztítási lépések beiktatása, aminek következtében a kitermelés alacsony és az előállított vegyület ára viszonylag magas. Mindez közrejátszik abban, hogy a 18-metil-ösztrán-vegyületeket, kiváló tulajdonságaik ellenére, a gyógyászatban csak kismértékben alkalmazzák. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a természetes szteroidokból egyszerű reakciólépésekkel, jó hozamban állíthatók elő, ha valamely (II) általános képletű llj3-hidroxi-13-metil-gonánt, ahol ^, R2 és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, R3 és R 4 jelentése hidrogénatom, valamely, adott esetben in situ előállított rövidszénláncú acilhipojodittal reagáltatunk, majd egy kapott, az R4 helyében jódatomot tartalmazó (II) 171987
